11月14日，葛兰素宣布其IL-5抗体Nucala（通用名Mepolizumab）在一个好酸球増加症（HES）三期临床达到试验终点，成为第一个降低HES发病频率的药物。这个试验招募108位严重HES患者，比较每四周注射300毫克Mepolizumab与安慰剂对HES发病频率的影响，结果32周用药组症状恶化发生率为28%、安慰剂组为56%，关键二级终点年疾病恶化风险降低66%。Mepolizumab在这个适应症获得孤儿药和快速通道资格，葛兰素说这个产品可能改变HES的治疗。
HES是个罕见但复杂的全身性疾病，病理表现为无明显诱因（如过敏、感染）的持续嗜酸性粒细胞水平异常、并伴有器官损伤。HES是个超级罕见病，准确发病率未知，但据估计1/3的CML患者可能是HES。IL-5水平超常导致嗜酸性粒细胞成熟异常是已知最主要的发病机理。目前没有批准药物，控制办法都是非特异性的免疫抑制如甾体激素。因为嗜酸性粒细胞由骨髓细胞分化而来，某些特殊变异人群可以用CML药物格力维治疗。
嗜酸性粒细胞是清除寄生虫的主要免疫细胞，在哮喘病人肺组织和血液中可能水平较高。Mepolizumab 和reslizumab都是IL5抗体，阻断嗜酸性粒细胞的成熟、但不会导致细胞死亡。阿斯列康还有一个IL5受体抗体benralizumab，可以导致嗜酸性粒细胞的死亡。Mepolizumab已经批准用于嗜酸性粒细胞哮喘，2017年FDA又批准Mepolizumab用于另一个嗜酸性粒细胞相关疾病EGPA。这个产品现在是葛兰素的主要增长驱动，今年前三季度贡献了7亿美元销售。Mepolizumab在另一个相关疾病COPD效果一般，两个三期临床一胜一负，去年申请上市被专家组以16：3否决。
即使HES这样罕见病也是多种机理复杂疾病的组合，COPD异质性就更高。虽然IL5也功能多样，但通过阻断IL5能显著改善COPD症状比治疗相对均一的罕见病更困难。任何新机理药物都希望从最大适应症开始，但影响多数患者而自身功能受阻又没有严重副作用的生物机理实在是寥若晨星。15年前诺华研发总监Fisherman提出一个基于通路的新药发现模式，从最可靠但规模很小的适应症开始进入市场、然后向使用同一通路的更大疾病扩展，这基本成为格力维的成长历程。很多在大众病失败的药物经过反思在罕见病找到归属，如最近Reata的Nrf2激活剂系列产品在CKD失败后接连在罕见ROS异常疾病显示疗效。
十年前葛兰素是较早进入罕见病的大药厂，但Witty时代对高容量、低附加值传统重磅药物的依赖令葛兰素稍落后于时代，2014年放弃肿瘤业务更是个战略失误。葛兰素前年换帅后改变了方向，不仅重新大尺度进入肿瘤药物，而且对罕见病也更加重视、与基因测序公司建立战略合作。大众药只有HIV药物有不错回报，连传统的呼吸系统药物都没有太大成绩。这并不是葛兰素研发能力不行，而是大众药难以在整个人群显示足够价值。即使PCSK9这样广谱机理也只能在特殊人群能得到支付部门的认同，令大量开发成本难以有效收回。所以诺华CEO前年呼吁大众病药物需要更加专科化，找到最有价值人群最重要。
