在《眼科蓝海——年龄相关性黄斑变性药物研发进展概览（上）》中，我们概述了AMD市场和上市药物状况。未来全球AMD患者将达3亿人，国内患者将超4000万人。巨大未满足需求之下，AMD市场快速增长，VEGF药物已成一线治疗药物，而国内阿柏西普、康柏西普和雷珠单抗成三足鼎立之势。
本文主要从药物进展分布情况、公司布局、靶点分布和技术发展趋势及代表药物概述AMD药物的在研情况，希望能对这一领域的研究有所帮助。
5. 在研情况概述
5.1 生物药和化药研发概况：生物药已成为主要发展方向
从上市品种可见，AMD领域是以生物药为主打的市场，在研品种分布也不例外，生物药因类似物多占比略高，进展较快，已有进入BLA阶段的品种，但终止和无进展的品种也略多（这中间的梗下回详细解读）。虽然大分子研发、生产和运输成本高，且渗透率低于小分子，但似乎对肿瘤特异性高的靶点或者解剖学上相对隔离器官的疾病，往往以其特有的组织分布如只分布于血浆和胞外体液，更好的靶向选择性，及相对较低的副作用而占有优势。
来源：药渡数据，截止至2019年10月23日，包括雷珠单抗和阿柏西普的生物类似物
5.2 公司布局情况：诺华顶级玩家，罗氏、拜耳不甘落后，辉瑞以数量占优
诺华现上市品种众多，已有上市多年的雷珠单抗、维替泊芬、阿奈可他及刚上市的Brolucizumab。自2008-2011年间耗费520亿美元收购爱尔康进布局眼科领域，现已驰骋战场多年，无论技术、数量和质量都是行业标杆，堪称AMD的顶级玩家。罗氏与基因泰克的携手，在贝伐单抗基础上开发了雷珠单抗，为了保持高定价一直未将贝伐珠单抗推向眼科，但超标签使用在美国非常普遍，一度也占据高市场份额。罗氏后续也有多款临床优质品种进入，以生物药为主，最有名的当属Faricimab。拜耳、再生元和参天联合凭借阿柏西普统领AMD市场多年。辉瑞虽然近年来在肿瘤和免疫领域混得风生水起，眼科领域表现数量媲美诺华、罗氏，但化药居多，进展较慢、整体表现欠佳。
国内AMD药物研发相对较晚，但康柏西普表现出色。国内在研新药主要是生物药。企业靠自主研发、合作或者子公司布局。康弘药业当家品种康柏西普已上市多年，现已有三个适应症获批，即将开拓海外市场。荣昌生物有全人源融合蛋白在手，苏州斯坦维生物有完整抗体。信达生物在靶点和技术上有前瞻性的布局，利用岸迈的FIT-lg平台开发的VEGF/补体双特异性抗体已进入临床。贝达靠收购卡南吉化药CM-082进入，现已进入三期临床。先声药业和江苏泰康从Epitomics引进一款单抗，先声主要是肿瘤方向，而泰康负责眼科疾病开发。东耀开发的单抗已将中国权益授予李氏大药厂。开拓药业也曾与辉瑞合作一款ALK药物但主要用于肿瘤。华海药业子公司华博生物的全人源融合蛋白也已进入临床。
中国1类AMD药物一览表
来源：药渡数据，数据截止于2019年10月23日
5.3 在研品种及靶点概述：前有狼后有虎，技术突破成要点
目前AMD进入BLA阶段和三期的创新药品种并不多，且有因疗效不如已上市药物而终止的，具体如下表所示。其中Abicipar pegol为艾尔建研发的锚蛋白复制蛋白，每三个月一次玻璃体内注射，已经向欧盟和美国提交BLA。罗氏两款生物药进入三期。Faricimab为罗氏续写雷珠单抗辉煌的人源化双特异性抗体。Lampalizumab为单抗，2018年名为MAKO的III期试验揭盲，试验结果显示未达到主要终点，疗效不如雷珠单抗而终止研发。化药进入三期的有多个新靶点药物，如RPE65有关的药物、补体C3和C5抑制剂。C5虽然眼科研究不多，但在泌尿生殖系统疾病如整发型睡眠性血红蛋白尿症中研发，共有约20款，包括2个上市品种。C3临床在研发物较少，不足10款。
最高研发阶段已进入BLA和III期的非1类AMD药物一览表
从整体靶点布局来看，目前即使不包括生物类似物，VEGF仍为主流靶点，而抑制血管生成药物为主要研究方向，包括PDGF等其他相关靶点。生物药靶点分布较为集中，化药分子分型比较多。新靶点除上述已提到的补体系统，另外趋化因子类、整合素类占比也较高。本文仅简单列出靶点，有关靶点的创新潜力和主要治疗领域分布等后续文章再详细介绍，和大家一起探讨哪些为AMD领域的潜力新靶点。
来源：药渡数据，截止2019年10月23日，备注：已除去靶点不确定的和生物类似物，包括已确定的临床前药物，多靶点药物分开计算。
5.4 技术发展趋势及代表药物：新技术新靶点新策略各显神通，暂缓之计不长久，修复感光功能成未来主要方向
现在AMD的治疗已进入下一个里程碑阶段，无论是在疗效还是给药频率方面，但仍未跳出玻璃体注射给药和价格昂贵导致依从性低下，以及复发率高（50%以上）的障碍。现已获批的药物主要针对湿性AMD，而干性AMD患者人群庞大，如未及时治疗将加大后续治愈难度，因此这片疆土也有待开发。从机制上看，现有研究表明VEGF也只是AMD发病致盲的一个因素，未来相关靶点机制还有更多需要探索研究的。因此AMD仍然存在巨大未满足的临床需求。
梳理所有在研药物，发现主要集中在四大方向：
1. 生物类似物解决经济实惠问题；
2.以VEGF为主要方向的药物进行给药系统、给药频率、剂量以及疗效的改进，如从玻璃体注射改为长效微球埋植剂，与其他靶点的药物进行联合用药如PDGFB抑制剂；开发复方制剂；或者联合新型外用辅助滴眼液药物使用；
3. 开发新型靶点和新技术药物，如TF（组织因子）药物及基因疗法等；
4. 开发针对干性AMD的药物，如靶向补体系统和氧化应激相关机制的药物。
5.4.1 生物类似物开发解决经济实惠性：国内齐鲁布局早、进展快
现在雷珠单抗类似物全球研发热度高，超十家品种进入临床阶段，其中Razumab?已于2015年上市。在研的阿柏西普类似物相对较少。这主要与药物上市时间有关。另外，从技术上看，对于生产类似物的企业来说，雷珠单抗和Brolucizumab为人源化类抗体仅需大肠杆菌表达，且翻译后修饰简单，而阿柏西普和康柏西普为全人源融合蛋白需要用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达，且有多个糖基化位点，其成本相对较高。
国内雷珠单抗和阿柏西普生物类似物尚无上市品种，但已有多款进入临床。雷珠单抗生物类似物进入三期的有康桥资本从三星Bioepis引进的品种、齐鲁和Biocnd合作的品种。此外，上海联合赛尔、复旦张江、三生国健和百奥泰的品种处于I期。阿柏西普生物类似物齐鲁的已进入III期，而山东博安和绿叶制药的处于I期。未来齐鲁有望凭生物类似物抢夺国内wAMD市场。
5.4.2 多样的VEGF药物优化策略
A. 开发复方
Aflibercept/Nesvacumab由再生元研发，后授权给拜耳，是VEGFA/PGF药物和血管生成素-2（Ang-2）抑制剂组成的复方，目前处于治疗糖尿病性黄斑水肿和湿性年龄相关性黄斑变性的临床二期试验阶段。但阿柏西普/Rinucumab（PDGFR拮抗剂）组成的复方已终止于II期临床。
B. 联合用药
雷珠单抗和PDGFB抑制剂Pegpleranib Sodium（1.5 mg）的联合用药方案已进入临床III期。一项II期临床结果显示，与雷珠单抗相比，该联合方案可显著提高视力（10.6 vs. 6.5 个字母）。Pegpleranib Sodium最初由Archemix公司和Eyetech Pharmaceuticals公司（OSI Eyetech，OSI Pharmaceuticals的子公司）研发，后授权给Ophthotech和Novartis用来治疗AMD。
C. 新型辅助用药
新型外用滴眼液已被研发用于减少玻璃体注射的频率和增加疗效，如临床II期小分子滴眼液：VEGFR2抑制剂PAN-90806和ITGAV&ITGB3拮抗剂SF-0166。
D. 优化给药方案
玻璃体内多次注射患者依从性较低，渗透率明显不足，现有优化给药次数的药物如KSI-301。这是Kodiak利用其ABC?平台研发的生物制剂，正在与阿柏西普进行对照II期临床，设计每12、16和20周给药一次，试验刚于9月初开始。
E. 改进给药系统
靶向VEGFR等的舒尼替尼在肾细胞癌中的表现有目共睹，目前这款老药通过制剂改进在眼科领域崭露头角。Graybug Vision开发的GB-102为舒尼替尼的长效微球埋植剂，通过玻璃体腔内植入以控制药物缓慢释放。现有数据显示，使用GB-102的患者间隔3个月或者6个月给药一次仍然有效，现已于2019年10月开展与阿柏西普的对照II期临床，给药方案为间隔6个月。
5.4.3 新靶点和新技术
A. 新技术：基因疗法
眼睛作为解剖学上相对隔离的器官，使用基因疗法脱靶风险较小。随着腺病毒和慢病毒应用的深入，治疗遗传性视网膜疾病的基因疗法已有品种上市。虽然AMD是一种多因素的疾病，但靶向VEGF以一劳永逸减缓病变失盲的策略也已有临床初步的验证。如II期品种RGX-314，是Regenxbio开发的一种含 NAV AAV8载体的基因疗法，可编码抗VEGF的抗体片段，从而修复导致视网膜积液和视力丧失的新生血管渗漏途径。另OXB-201也是一款处于I期的基因疗法。
B. 新靶点：TF等新型靶点药物
TF（组织因子）是凝血因子VII或VIIa的受体和催化协同因子，可与其形成复合物激活凝血因子X，启动外源性凝血。现该靶点研究尚处于早期阶段，在研药物少，主要用于实体瘤和眼科疾病。眼科代表药物为ICON-1。这是一款双功能免疫蛋白，包括突变失活的凝血因子VIIa组成的引导序列和IgG的Fc片段组成的效应序列。目前该药正在与雷珠单抗或假注射进行对照临床，已经完成一项II期临床试验，另还有一项正在进行中。
5.4.5 干性AMD药物开发：进军尚未开发的AMD市场
最早用于干性AMD的药物如β-胡萝卜素等，为干预辅助治疗方式，鲜见恢复视力疗效。现在研的新型治疗性药物，进展最快的是补体C5抑制剂Avacincaptadpegol和补体C3抑制剂Pegcetacoplan，还有微生素A类似物ALK-001均已进入III期临床，另还有可逆的H + / K + -ATPase抑制剂Soraprazan (Katairo)处于临床I期。最高已进入III期、用于治疗斯特格氏病的RPE65抑制剂Emixustat Hydrochloride，用于治疗干性AMD也已进入II期临床。生物药方面，目前有多款干细胞疗法进入临床，如Microbot Medical的纯化人神经干细胞疗法已经进入II期临床。另外，诺华靶向C5的全人源抗体Tesidolumab也有开展对干性AMD的研究。
6. 总结
虽然目前VEGF药物还是在研的主旋律，而生物类似物可解决可负担性问题。但需要明确的一点是，未来AMD药物研发的方向不会仅仅局限于阻止疾病恶化，而是需要找到恢复感光器功能的方法。对于影响因素较多的AMD，或许未来联合用药及多靶点药物不失为一种可探索的策略。但开发新靶点新技术药物也是非常必要的，这能为现有药物治疗后复发或者对其无效的患者带来新的希望。
