正在进行的欧洲心脏病协会年会（ESC）上公布了几个重要产品的晚期临床结果。其中Medicines Company的RNAi药物inclisiran的Orion-11结果最引人注目，半年一次inclisiran令患者LDL-C下降54%、并且在相对虚弱的CVD患者中没有出现严重毒副反应，这在很大程度上确立了RNAi作为主流药物的能力。阿斯列康的SGLT2抑制剂Farxiga则在DAPA-HF试验中在标准疗法背景上比安慰剂降低26%的HFrEF患者心衰事件，这个疗效与患者是否有糖尿病无关。AZN的另一个重要药物、抗血小板药物Brilinta在19，000人参与的Themis试验喜忧参半。虽然在阿司匹林背景上加入Brilinta作为一级预防手段降低10%心血管风险，但出血风险也更高。另外加入Brilinta对降低心血管死亡并无影响（主要收益减少来自心血管住院），当然致命出血风险也与安慰剂类似。诺华的心衰药物Entresto在HFpEF人群的Paragon-HF试验中未能达到一级终点，虽然降低心衰事件但区分未能达到统计显著。
药源解析
这几个产品中Brilinta设计风险最小。波立维在很长时间内是一人之下、万人之上的第二大药物，在立普妥专利过期的短暂时间内曾是世界药王。但波立维是个前药、需要体内代谢激活，然后通过共价结合抑制P2Y12受体。这个机理决定了波立维起效慢、出现出血逆转慢、疗效依赖2C19活性，所以针对同样靶点的快速起效、快速逆转、无需酶激活的Brilinta表面上看是个优势明显的换代产品。但这个产品开发从头到尾都难度很大。其设计先导物是ATP、做药化的都知道把ATP优化成药物的难度。中间一个过渡性产品Cangrelor卖给今天风光无限的MDCO，但没太大作为。Brilinta虽然上市但在几个超大临床试验中失败、Euclid和今天这个Themis都是1-2万人的试验，这不仅损失巨大也限制了治疗人群。
Inclisiran虽然靶点高度确证、机理与降低CV风险高度相关，但RNAi是个年轻的技术，别说降血脂这种对安全性要求极高的疾病、能不能用于没有任何疗法的罕见病治疗5年前都高度存疑。利用高通量肝受体内化的GalNAc技术是Inclisiran成功的主要技术突破，但这个平台的安全性此前无人能预测。虽然1600心脏病患者使用1年半Inclisiran安全性不错，但仍有人担心终生用药的疾病可能需要更长时间的安全性数据。另外Inclisiran也需要在万人试验中显示CV收益，虽然根据机理这个试验阳性结果可能性较大但即使100%成功这个投人也不是小数目。而且新药研发从来没有100%肯定的事情。
Entresto创新程度不是最高、但疗效还是比较突出，当年在HFrEF人群降低20%心衰死亡率出乎不少业界专家意外。当然也有人指出该试验人群比真是世界患者疾病更轻微、对照组没有使用最高允许剂量等缺陷，今天这个HFpEF人群失败令某些人重翻旧账、说要重新评估其HFrEF人群疗效。Farxiga则纯粹是歪打正着，当年就是疯子也无法预测这个机理会有心衰疗效。当然礼来的Jardiance最早在临床试验中发现这个意外信号、他们的心衰试验也在进行中，AZN只是先行一步。
这些药物成长的共同特征是长周期、高投入，真正价值和可靠性只有在几万人的试验后才能确定。不仅如此，早期判断这些慢性病药物最终价值难度极大。Farxiga的DAPA-HF试验收益最大，但这是个谁也没有想到的意外。Brilinta设计理由最充分，但最后实现的价值有限。心血管疾病在世界绝大多数地区还是第一健康杀手。心血管疾病患者不仅人群巨大、而且需求也很高，所以理论上心血管疾病是个大有可为的疾病领域。但这几个重要药物的最近数据也反映了心血管疾病药物的高投入、高风险、和高度不可预测性，这三高令心血管疾病以及其它慢性病药物成为制药企业胆战心惊的投资方向。
