近年来，肺癌的诊疗取得长足的进步，尤其是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。在近期举行的2019华夏胸部肿瘤论坛暨第十一届中德肺癌论坛、第四届肺癌精准治疗论坛上，有幸邀请到同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授、山东省肿瘤医院的王哲海教授、复旦大学附属肿瘤医院的常建华教授以及同济大学附属上海市肺科医院的任胜祥教授，共同探讨晚期非小细胞肺癌治疗新进展及未来发展方向。
当前晚期非小细胞肺癌有众多的内科治疗手段，包括化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗，能否请周彩存教授谈谈当前晚期非小细胞肺癌治疗的现状，各种内科治疗手段分别扮演着怎样的角色，又发挥了怎样的作用？
晚期非小细胞肺癌的治疗经历了化疗、靶向治疗时代，来到免疫治疗时代。化疗时代，虽然患者的治疗效果非常之差，但化疗方案也在不断进步，含铂双药化疗方案相比更早期的化疗方案带来疗效的改善，安全性更佳，尤其是培美曲塞联合铂类方案，为非鳞非小细胞肺癌患者带来总生存期（OS）的显着改善，成为非鳞非小细胞肺癌的一线标准治疗方案。
后续抗血管生成药物的出现，贝伐珠单抗联合化疗，具有里程碑式的意义。贝伐珠单抗出现之前，化疗的中位OS在10个月左右，美国的ECOG4559研究将OS延长到12.3个月，首次突破1年。而在中国人群中进行的BEYOND研究，同样是贝伐珠单抗联合化疗，中位OS突破2年，达到24.3个月，中国人群应用此方案获得更好的治疗效果。
随着分子生物学及检测技术的发展，驱动基因被发现，肺癌并非只是一种疾病。对于EGFR突变人群，相比化疗，靶向治疗的中位无进展生存期（PFS）翻了1倍。同时药物安全性更好，口服给药更为方便。尽管靶向治疗为患者带来更长的生存时间，但并未解决所有问题，靶向治疗失败之后，仍需要化疗，化疗地位犹在。同时靶向治疗联合化疗，能够让患者获得更为理想的总生存时间。
免疫治疗时代，免疫治疗单药显着延长了15%左右患者的总生存期。KEYNOTE-024研究显示，15%的患者对免疫治疗单药有效，因为中国人群中，PD-L1＞50%的患者只有15%，对于另外的85%的患者，免疫治疗联合化疗成为新的研究方向，接受免疫治疗联合化疗，患者的中位PFS接近9个月，中位OS超过2年，有更好的生存获益。
综上所述，尽管化疗不被人喜欢，但当前晚期非小细胞肺癌的治疗仍离不开化疗，化疗联合抗血管生成治疗、联合免疫治疗让患者活得更长。肺癌整体的5年生存率在16%左右，而既往晚期患者的5年生存率只有1～2%，而贝伐珠单抗联合化疗，免疫治疗联合化疗，让患者的5年生存率得到显着提升，因此肺癌的内科治疗有了长足的进步。
2018年是中国免疫治疗元年，目前有2个进口药物和3个国产免疫检查点抑制剂上市。在肺癌领域，免疫治疗为驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者带来长期的生存获益，寻找免疫治疗的最佳获益人群是当前的研究热点，能否请王哲海教授谈谈免疫治疗生物标记物的研究进展及未来探索的方向？
免疫治疗生物标记物的探索是当前免疫治疗的研究热点，任何一种治疗方式，均希望有更多的获益。免疫治疗已取得巨大成功，如何将免疫治疗疗效发挥到最大程度，同时将药物毒性控制到最低，涉及到寻找免疫治疗的最佳生物标志物、疗效的预测标志物或毒性预测标志物，以便在临床应用中更加得心应手。
目前在此方面，已有成功的经验。在非选择性人群中，免疫检查点抑制剂的有效率在15～20%，但如果通过测定PD-L1的表达，PD-L1＞50%的患者，其有效率可以提高到40%甚至更高。同时对于肿瘤突变负荷（TMB）高的患者，整体疗效得到大幅提升。
尽管在免疫治疗疗效预测的标记物寻找方面，已经取得初步的成果，但仍是一项长期的工作。首先在作用机制方面，免疫治疗不同于传统化疗、靶向治疗，不直接针对癌细胞，而是作用于人体整个免疫系统。人体免疫系统受众多因素的影响，因此单一的预测标志物可能存在很大的局限性。如何将人体自身免疫状态、肿瘤细胞状态及药物本身构成一个预测体系，是未来研究的重要方向。其次，免疫治疗具有让部分患者获得长期生存的特点，因此如何寻找可以获得长期生存的预后因素，同样需要重点关注。
此外，有7～10%的患者接受免疫治疗后，会出现肿瘤的超进展，需要去研究发生超进展的机制，提前发现容易出现超进展的人群，避免免疫治疗所带来的更大伤害，同样值得关注。总而言之，在免疫治疗的疗效或毒性预测标志物方面，虽然有一定的研究成果，但探索之路较为漫长，仍需大家的共同努力。
免疫治疗单药的整体有效率在20～30%，提示绝大部分患者无法从免疫治疗单药中获益，免疫联合治疗是进一步扩大免疫治疗获益人群的重要策略，特别是免疫治疗与化疗的联合，在临床研究中显示很好的疗效，接下来请常建华教授介绍下免疫治疗联合化疗的最新研究进展，以及在临床实践中如何来开展化疗联合免疫治疗。
众所周知，KEYNOTE-042研究结果显示，对于PD-L1≥50%的患者，免疫治疗单药显着优于含铂双药化疗，但对于PD-L1＜50%的患者，免疫治疗单药疗效并不特别理想，联合治疗不仅增加疗效，同时能够解决肿瘤异质性的问题。目前国内肺癌免疫治疗领域，基于非常好的循证医学证据，有2个药物已经获批适应证，二线治疗的纳武利尤单抗和非鳞非小细胞肺癌一线治疗的培美曲塞联合铂类加帕博利珠单抗。
大型Ⅲ期临床试验KEYNOTE-189研究取得非常令人振奋的结果，在今年ASCO年会上更新的数据显示，整体人群的中位OS接近2年，达22个月，比传统化疗延长1倍，同时免疫治疗具有长期生存的特点，有望取得更长的生存获益。另外在PFS2（随机至开始二线治疗后进展或死亡的时间）方面，两组的中位PFS2分别为 17.0个月和9.0 个月，联合治疗比单纯化疗延长了将近1倍，是非常好的结果。
当前尽管有多个免疫检查点抑制剂在国内上市，但获得肺癌适应证的只有纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，其他药物获批的是黑色素瘤、淋巴瘤等。因此目前在驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗上，除了传统的含铂双药方案，BEYOND研究贝伐珠单抗联合化疗，现在又多了一个新的治疗选择，帕博利珠单抗联合培美曲塞加铂类，能够为患者带来更长的生存获益。同时从临床试验到临床实践，不管患者PD-L1的表达水平如何，帕博利珠单抗联合培美曲塞加铂类均能够带来很好的临床获益，生存曲线很早分开，预示着免疫治疗联合化疗后续可能有非常长的生存期。
过往20年间，肺癌的诊疗发生了翻天覆地的变化，对于肺癌诊疗未来的发展方向，您又是如何看待的？
未来具有不确定性，但从科学发展角度而言，未来将会有更多的治疗选择。对于驱动基因阴性非小细胞肺癌的一线治疗，是否一定需要化疗联合免疫治疗，能否使用抗血管生成治疗联合免疫治疗，例如阿帕替尼联合免疫治疗，如果该方案能够取得成功，那么这部分患者便进入一线治疗去化疗的时代。当前免疫治疗虽然取得不错效果，但不能完全消灭肿瘤，因此需要寻找免疫治疗最佳的通路，研发新的免疫药物，或者如CAR-T般技术的突破，才可能真正的将肺癌消灭，这是未来可能出现的新的治疗模式。
另外，我们仍需要探索现有治疗模式之间的联合，例如免疫治疗联合放射治疗。既往对于晚期的患者，很少给予放疗，当前的研究显示，需要选择性的进行放疗，放疗后使肿瘤抗原暴露，免疫治疗的效果可能更好，因此如何将化疗、放疗和免疫治疗相结合，仍值得进一步的探索。
最后，当前对于肺癌，最简单的方法是戒烟，营造无烟环境，降低肺癌的发生率，同时环境的改善，能够让肺癌获得控制，后续采取相应的治疗策略，能够取得更好的效果。
未来对于联合治疗，您最看好哪一种联合治疗策略？哪种联合治疗策略有望成为未来临床的标准治疗？
当前之所以需要联合治疗，是因为每一种治疗手段均存在一定的局限性，疗效未能达到令人非常满意的程度，而联合治疗能够进一步提升疗效。免疫治疗自身同样存在局限性，例如对于PD-L1表达≥50%的人群，免疫治疗单药有效率难以超过50%。通过与其他治疗方式的联合，免疫治疗疗效得到提高，因此成为临床研究热点。免疫治疗作为联合治疗的核心，首先需要被明确。其次，需要找寻最合适的联合治疗方式，如联合抗血管生成治疗、化疗或放疗。
当前免疫治疗无论是联合抗血管生成治疗、联合化疗，还是同时联合化疗和抗血管生成治疗，均获得一定成功。但联合治疗模式的成功，同时带来了不良反应发生率的提高。因此目前的研究数据带来了希望，指导我们沿着这条道路前进，但如何更为精细化的选择联合治疗模式，仍需要进行更多的临床研究。同时免疫联合治疗更有可能呈现百花齐放的状态，而不是单一的治疗模式。
目前对于驱动基因阳性的患者，免疫治疗疗效并不理想，对于EGFR突变阳性的患者，EGFR TKI已是标准治疗，但绝大部分患者不可避免的出现耐药，因此联合治疗同样是这部分患者重要的研究方向。最后能否请常教授介绍下EGFR TKI联合化疗的最新进展，在临床实践中如何开展EGFR TKI联合化疗的应用。
EGFR TKI联合化疗的探索一直在进行中，早年间在非选择性人群中，未能取得阳性结果。后续通过检测，选择EGFR敏感突变人群，无论是Ⅱ期的NEJ005研究，还是Ⅲ期NEJ009研究，吉非替尼联合培美曲塞加铂类在EGFR突变阳性患者的一线治疗中，比单纯的吉非替尼，显着延长PFS，总体的OS也看到非常惊人的提高，NEJ009研究中位OS达到52.2个月。虽然业内对NEJ009研究存在不同的意见，包括联合治疗的不良反应、最终坚持治疗的患者数量等等，但至少该研究带来了新的突破。
同时在国内，吉林省肿瘤医院程颖教授牵头的Ⅱ期JMIT试验，同样显示，吉非替尼联合培美曲塞，对比单纯的吉非替尼，也显示出疗效优势，延长PFS。未来对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，联合治疗是发展趋势，但不论是联合抗血管生成治疗，还是单药化疗或含铂双药化疗，未来可能需要更为精细化疗的进行人群的选择，因此需要基因检测的更为深化。对于初诊的患者，NGS检测的逐渐进入临床，并更为深化，能够发现更多同时存在共突变或融合基因的患者，这类患者可能是联合治疗的潜在人群。
另一方面，对于EGFR TKI单药的治疗，最佳的治疗模式也需要更为深入的探索。通过精准的检测，结合患者的肿瘤负荷、转移病灶数量、有无颅内转移等等，综合多方面因素选择最为合适的治疗方案。因此在临床实践中，未来需要更为精细化地进行人群的区分，根据不同层次的患者，选择单药或联合治疗的策略。
