阻止肿瘤恶性转移 科学家找到破解癌症杀手锏新靶点

       肿瘤并非癌症最可怕之处，真正致命的杀手锏是癌细胞扩散。对于癌症患者来说，“转移”这个词带来的绝望是最强烈的。

       90%的癌症患者因恶性转移而失去生命。为提高癌症患者的生存率，抑制癌细胞的转移无疑有重要意义。这也正是许许多多科研工作者正在努力挑战的难题。

       瑞士保罗谢尔研究所（Paul Scherrer Institute）与总部位于瑞士的知名跨国药企罗氏（Roche）合作开展的一项研究，为破解某些常见癌症的恶性转移迈出重要一步。研究团队聚焦癌细胞的淋巴转移过程，首次破译一种关键信号分子的结构，并在此基础上筛选出以此为靶点的候选药物分子。这项成果新近发表于顶尖学术期刊《细胞》。

       淋巴系统是癌细胞扩散的一个重要途径。和血液系统一样，淋巴系统贯穿全身，淋巴管将淋巴结相互连接。癌细胞在其中迁移，与细胞表面接收到的信号有关。

       信号传递在生物世界非常重要，个体之间需要传递信号，细胞之间同样需要传递信号。在脊椎动物中，趋化因子是细胞常用的一类信号蛋白。40多种不同的趋化因子，每一种只和细胞表面特定的趋化因子受体结合。结合之后，细胞对信号做出特定的反应。

       趋化因子受体-7（简称CCR7）就是一种控制细胞运动的受体。当它们与细胞外合适的信号蛋白结合后，触发细胞内出现连锁反应，使细胞朝着信号蛋白浓度最高的方向移动。细胞跟随趋化因子，就像猎犬循着气味追踪一样。

       正常情况下，人体免疫系统中的淋巴细胞，会借助CCR7，不断流向淋巴结。但是狡猾的癌细胞可以利用CCR7满足自己的扩张需求。信号蛋白引导它们离开原来的肿瘤，进入淋巴系统，在体内扩散，最终到其他组织中形成转移瘤。

       ▲癌细胞利用细胞膜上的CCR7向淋巴结转移（图片来源：参考资料[1]）

       正因为如此，PSI和罗氏的科学家们把CCR7作为干预癌细胞淋巴扩散的潜在靶点。“找到正确的分子，阻止信号蛋白与受体结合，不让信号传递到癌细胞中。”共同一作Steffen Brünle博士说。

       然而，目前为止，市场上靶向趋化因子受体的小分子药物屈指可数，相关药物的临床试验往往因为有效性、选择性欠佳而失败。为了突破这些障碍，科学家们想到了从分子结构中获得洞见，首先对CCR7蛋白的3D结构做出解析。

       “遇到的第一个困难是制造蛋白，制造出可以用X射线晶体学来检测的蛋白。”共同负责人之一J?rg Standfuss博士介绍。为了加快研究进程，罗氏开发了一种新的蛋白质修饰技术模块，利用“结晶伴侣”确定了人类CCR7蛋白的结构。

       ▲CCR7受体与胞内别构拮抗剂Cmp2105（图片来源：参考资料[1]）

       受体精确结构的信息为设计小分子药物开辟了一条新途径。研究团队开始搜寻可以作为配体与CCR7胞内位点特异性结合的活性物质。从罗氏的230万种化合物中，科学家们利用计算机模拟，先根据3D形状相似性，筛选出近300种化合物；继而通过测定热稳定性，鉴定出5个化合物作为候选者，可以进一步开发潜在的抗癌药物。

       初步结果令人欣喜。“我们的实验表明，人造分子在细胞内与受体结合，导致细胞迁徙的胞内连锁反应因而无法开启。” Brünle博士介绍。

       ▲与CCR7变构口袋特异性结合的5种小分子配体（图片来源：参考资料[1]）

       让研究人员惊讶的是，筛选结果中的一种活性分子Navarixin已经作为潜在的抗转移药物进入2期临床试验，用于结直肠癌和其他一些侵袭性癌症。过去人们以为它是与另一种受体结合，抑制癌细胞的其他功能。这一结果则表明，这是一种多靶点拮抗剂，很有可能在单靶点疗法有耐药性时带来帮助。

       参考资料：

       [1] K. Jaeger et al., (2019) Structural basis for allosteric ligand recognition in the human CC chemokine receptor 7. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.028

       [2] Preventing tumour metastasis. Retrieved Aug. 25, 2019, from https://www.psi.ch/en/media/our-research/preventing-tumour-metastasis