免疫疗法不起效 癌细胞在免疫系统面前“隐身”

       自2011年首款免疫检查点抑制剂问世以来，黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等多种癌症的患者获得了生的希望，显著提高生存率。遗憾的是，这类免疫治疗并不是对所有癌症患者都有效。以乳腺癌为例，有研究估计，使用免疫检查点抑制剂药物，只有5%~30%的患者从中受益。

       很多科学家都想知道为什么大部分患者对免疫疗法没有反应。“是什么阻止了免疫系统识别并攻击肿瘤？理解这一点是为所有癌症患者找到治疗方法的第一步。”美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Robert Bradley博士认为。

       就在最近，Bradley博士与同事Stephen Tapscott博士合作领导的研究团队发现了一个基因，可能为这个问题找到了一部分答案。针对这个名为DUX4的基因，或许可以帮更多癌症患者受惠于免疫检查点抑制剂的治疗。该研究最近发表于《细胞》子刊Developmental Cell。

       为了寻找可能影响癌症免疫应答的肿瘤相关基因，Bradley博士的研究小组检查了近万例肿瘤样本的基因表达谱。这些病例涵盖33种癌症，包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和胃癌等实体瘤。在其中26种不同组织类型的癌症中，研究人员找到了与癌症高度相关的几个基因。

       这其中，DUX4基因引起了研究者的注意，过去没有人把这个基因和癌症联系在一起。

       ▲DUX4蛋白在各种组织类型的癌症中特异性表达（图片来源：参考资料[1]）

       Tapscott博士过去一直在研究DUX4蛋白，他知道DUX4作为一种转录因子，在胚胎早期发育阶段驱动基因表达。而在成人的体细胞中，正常情况下DUX4应该沉默。事实上，当基因突变导致肌肉细胞异常重启DUX4，会让人患上一种罕见疾病，被称为面肩肱型革营养不良症（简称FSHD）。

       为什么DUX4会出现在那么多种类的癌细胞中？为了找出这个基因给了癌细胞什么好处，研究团队做出了进一步探索。

       首先，研究者确认了在大多数癌细胞中，DUX4重新活跃起来，就像在早期胚胎发育时那样激活了同样的基因表达。

       进一步探索DUX4与癌细胞免疫反应之间的关系发现，相比没有表达DUX4的癌细胞，在表达DUX4的肿瘤中，免疫细胞的杀伤活性减弱了。

       为了找出原因，研究团队把目光转向了杀伤癌细胞的免疫T细胞。T细胞只能攻击它们“看到”的东西。通过检查其他细胞表面的蛋白片段（抗原肽），T细胞可以判断是否需要发起攻击。主要组织相容性复合物（MHC）I类分子就负责向T细胞呈递这类抗原肽。

       然而，当研究者在肿瘤细胞系中检查MHC-I类分子的水平时，他们发现，DUX4表达水平高时，MHC-I水平降低。“DUX4阻止了MHC呈递抗原，于是癌细胞在免疫系统面前‘隐身’了。”Tapscott教授解释。

       ▲DUX4与依赖MHC-1的抗原呈递的关系示意图（图片来源：参考资料[1]）

       如此看来，一些患者对免疫检查点抑制剂没什么反应，会不会就是因为DUX4造成了癌细胞隐形呢？

       为了检验这种关联，研究人员查看了转移性黑色素瘤患者捐献的组织样本。这些患者都接受过免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体或PD-1抗体的治疗。分析这些样本中DUX4的表达水平后，果不其然，比起用药后肿瘤缩小的患者，那些药物似乎未起作用的患者体内，DUX4转录活性更高。而且，肿瘤中没有表达DUX4或表达水平低的患者，比DUX4水平较高的患者，无进展生存期和总生存期都更长！

       ▲DUX4表达水平高与检查点抑制剂治疗后的存活率显著降低是相关的（图片来源：参考资料[1]）

       这个结果表明，或许可以通过检查癌细胞中的DUX4，来识别免疫检查点抑制剂可能对哪些患者不起作用，Bradley博士说。

       而在Tapscott博士看来，他们正在针对罕见病FSHD开发的靶向DUX4的药物，或许有可能在广泛的癌症治疗中帮助改善免疫检查点抑制剂的疗效。据介绍，研究小组已经开始在实验室中测试这种药物对癌细胞DUX4的有效性。

       我们期待这项工作可以最终带来DUX4靶向疗法的发展，协助免疫疗法造福更多的癌症患者。

       参考资料：

       [1] Guo-Liang Chew et al., (2019) DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Development Cell. DOI: 10.1016/j.devcel.2019.06.011

       [2] New research identifies gene that hides cancer cells from immunotherapy. Retrieved Jul 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/fhcr-nri071119.php

       [3] DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Retrieved Jul 24, 2019, from http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2019/07/dux4-immunotherapy-resistance.html