在上周出版的最新一期《细胞》杂志中，两项关于肺癌的研究得到了广泛关注：来自美国与瑞典的两支科研团队分别发现，一种叫做Bach1的蛋白质能让肺癌发生转移。而一些具有“抗氧化功能”的保健品，竟可能会促进这一过程的发生！
这两项研究之所以会得到大量关注和报道，与肺癌的巨大危害有关。根据世界卫生组织去年的统计，肺癌是全球发病率最高，造成死亡人数最多的癌症。每年，它都会带走将近200万条人命，甚至超过了死于结直肠癌与乳腺癌的患者总和！
肺癌如此致命，很大原因在于它容易发生转移。由于肺癌早期几乎没有明显症状，患者确诊时，病情往往已经发展到了晚期。此时的肺癌已经出现了局部或是全身的转移，极大增加了治疗难度。
如果我们能搞清楚肺癌转移的关键，会怎样改变患者的生活？这正是科学家们想要回答的问题。
在其中一项研究中，科研人员们对非小细胞肺癌中的常见基因突变进行了分析，指出其中大约30%的病例带有NRF2和KEAP1的突变。这个发现很有意思，因为这两个蛋白质作用于同一条“抗氧化”通路！
具体来看，NRF2是细胞内抗氧化反应的主要开关，而KEAP1则能让NRF2发生降解。在肺癌病例中，基因突变要么让NRF2变得稳定，要么让KEAP1失去作用，无法降解NRF2。简单来说，这些突变会让细胞里的NRF2活性上升。
那么，肺癌为啥要让NRF2的活性上升呢？顺着这个问题，研究人员们进一步探索了NRF2的作用通路。他们发现，激活后的NRF2能够促进一种叫做HO-1的酶的表达，这会促使它降解血红素（heme），最终使得一种叫做Bach1的蛋白能够趋于稳定。
而Bach1是一种让细胞更容易发生迁徙的蛋白。如果肺癌细胞发生了突变，导致NRF2的活跃和Bach1的稳定，这些肺癌细胞就更容易发生转移。后续的实验也表明，KEAP1通过降解NRF2，可以抑制癌细胞的转移；而NRF2与HO-1通过稳定Bach1，可以促进癌细胞的转移。
第二项研究则从“保健品”的角度，证实了Bach1对肺癌转移的关键作用。研究人员们指出，长期服用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）或是维生素E，也会降低血红素的水平，使得Bach1蛋白趋于稳定，促进癌细胞转移。
考虑到Bach1在肺癌转移中的关键作用，研究人员们顺着这些发现，找到了控制肺癌转移的潜在思路——通过抑制Bach1上游通路的HO-1，或是抑制Bach1下游通路里的糖酵解，我们有望抑制癌细胞的转移。
这不光是一种设想，还在实验中取得了积极的成果：科学家发现，即便是经过了抗氧化剂的处理，或者是Bach1蛋白得到了稳定，一种针对糖酵解的MCT-1抑制剂（AZD3965）依旧可以抑制癌细胞的转移！
值得一提的是，AZD3965目前已经位于1期临床试验之中，评估对淋巴瘤的治疗效果。这两篇发表于《细胞》的研究，则表明它还有望对肺癌进行治疗。《细胞》杂志的官方专文介绍中也指出，未来，也许通过检测患者是否带有NRF2与KEAP1的突变，我们可以为他们带来更为精准有效的治疗方案。
参考资料：
[1] Nicole M. Anderson and M. Celeste Simon, (2019), BACH1 Orchestrates Lung Cancer metastasis, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.020
[2] Luca Lignitto et al., (2019), Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003
[3] Clotilde Wiel et al., (2019), BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer metastasis, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005
