在我国，有超过 1/4 的成年人患有高血压，并且该病的发病率仍在持续增高。高血压是脑卒中、心衰等心脑血管疾病最主要的危险因素，常伴有全身性的低度炎症。其临床表现并没有热、红、肿、痛等显著的炎症特征，但却存在免疫细胞的侵袭和异常活跃的现象。
但是，对于这一系列炎症细胞激活过程的分子机制，科学家并不了解。此外，追本溯源的问题，即 “什么引起了高血压相关的炎症反应”，也一直未找到准确答案。
近日，浙江大学基础医学院研究员沈啸课题组在《科学—免疫学》发表最新研究成果。他们从炎症现象出发，一路顺藤摸瓜，追踪到一个 “幕后推手”——ATP 分子（三磷酸腺苷）。
他们发现，在高血压患者的血液中，红细胞会 “吐” 出 ATP，造成后者在细胞外液（包括血浆）里的浓度异常增高，从而激活了人体的免疫细胞，并促发了高血压相关炎症。
这项研究成果也提示着新的生物标记物和药物靶点，为高血压防控带来希望。
追本溯源找 “推手”
血压的稳态是通过心血管、肾 脏、自主神经等脏器系统的共同调节来维持的。近年来的研究揭示了炎症是高血压病因学的一环。正是炎症打乱了这些系统的调节功能，从而使得血压的稳态调节失衡。
曾就职于埃默里大学的心血管专家 David Harrison 发表论文指出，T 淋巴细胞参与了高血压的发生发展。研究人员给缺少 T 淋巴细胞的实验小鼠注射血管紧张素 II，很难让它血压升高；而当恢复小鼠的 T 淋巴细胞数量后，小鼠的升压反应又恢复了。
这项研究也引起了许多科学家的注意，他们开始从免疫的视角去重新认识高血压。沈啸课题组也在试图寻找炎症的起因，并开启了追本溯源的 “断案” 过程。
他们的研究发现，在多种高血压小鼠模型里，抗原特异性 T 细胞免疫应答增强，这一增强还表现在 T 细胞介导的自身免疫性糖尿病和自身免疫性肝病在高血压个体里加重。 对免疫系统的进一步分析表明，高血压个体 T 细胞自身活性亢进有限，而最显著的改变是抗原提呈细胞上调了共刺激因子 CD86 的表达，CD86 过表达是高血压下 T 细胞反应亢进的原因。
沈啸对《中国科学报》解释道，免疫系统的激活通常由两大类分子启动，一类是病原体相关模式分子（PAMPs），另一类是危险 / 损伤相关模式分子（DAMPs）。与 PAMPs 来自于病原体不同，DAMPs 是哺乳动物自身具有的分子，在正常状态下它们在细胞外的浓度很低。而当组织细胞受到损伤、缺氧等刺激后，这些分子就会释放出来，造成局部组织高浓度，由此吸引免疫细胞并激活免疫系统参与修复。
考虑到高血压是一种非感染性系统性炎症，研究人员检测了血浆里一系列 DAMPs 分子的浓度，发现高血压早期血液里的红细胞（可能因血流动力学改变的激惹）释放 ATP，导致血浆中 ATP 显著增高。
ATP 能为各种生命活动提供直接能量，而事实上，它还有另一个身份，就是 “警告” 分子。当血液流速与压力改变时，红细胞便会受到激惹，主动释放出大量 ATP，最终导致了 T 细胞的异常激活。在沈啸看来，这一通路有可能解释为什么高血压会伴有低度炎症的产生。
“系统性的细胞外液 ATP 浓度升高作为‘危险信号’动员免疫细胞，尤其是通过 P2X7 受体诱导抗原提呈细胞上调 CD86 的表达。水解细胞外 ATP 或者阻断 P2X7 受体均可有效阻断高血压下 CD86 的上调，并纠正 T 细胞的高反应性。” 沈啸说。
最后，研究人员分析了包括正常血压和高血压人群的血浆样本，发现 ATP 浓度与血压呈正相关性。这一系列结果强烈提示 ATP-P2X7-CD86 通路的打开是高血压下早期致炎的核心事件。
具有潜在临床价值
高血压的发病机制十分复杂。虽然目前有很多治疗高血压的药物，但是这些药物主要针对血压的控制，却很难治愈高血压病。此外，有 10% 以上的高血压患者是难治性高血压。因此，高血压病的预防和治疗都面临着严峻挑战。而此项研究除了揭示了高血压下免疫系统的改变以及炎症的促发因素外，还有诸多潜在的临床应用价值。
“既然 ATP 是高血压早期致炎的警告分子，我们或许可以把它作为一个生物标记物，来判断高血压病理发展的严重程度。” 沈啸告诉记者，高血压和许多慢性非感染性疾病一样，都具有系统性低度炎症的特点。
而慢性炎症虽然导致了组织器官的损伤，但这类低度炎症往往因没有红、肿、热、痛等经典炎症表现而难以描述和把握。这项研究首次提出了高血压下炎症的可测量指标，即血浆 ATP 浓度升高和抗原提呈细胞 CD86 的表达增强。这意味着血浆 ATP 有可能被用来预测高血压的进展，以及预测高血压导致器官损伤带来的并发症，如脑卒中和心衰等事件发生的可能性。
该项研究的另一意义还在于它提示了新的药物靶点。沈啸表示，传统的免疫抑制类药物从来不是治疗高血压的选择，因为高血压如上所述是一种低度炎症疾病，如果冒然使用免疫抑制类药物，会造成感染或者易患肿瘤，反而得不偿失。但是，该研究首次提出了炎症促发因素，即 ATP 的释放和 ATP 受体的开放是后续炎症发生的原因。因此，抑制红细胞 ATP 释放或者阻断 P2X7 受体有可能成为治疗高血压相关疾病的新靶点和新策略，这一策略不会抑制免疫细胞自身的活性。
除此之外，临床上发现高血压与自身免疫病，如痛风、类风湿关节炎甚至红斑狼疮等有很强的相关性，而该项研究则强烈提示了 ATP-P2X7-CD86 通路的打开是介导这两类疾病相关性的分子机制之一。
接下来，沈啸课题组还将展开更多的临床试验，如展开大样本研究以确证这一发现的临床相关性；前瞻性研究血浆 ATP 作为生物标记物的预测价值；针对高血压患者的靶向 P2X7 的药物研究，明确其对高血压本身的治疗效果和对高血压并发症的预防效果。
“当然，具体临床研究方向和方案需要和心血管专家、药理学家、统计学专家共同探讨并制定。” 沈啸说。
