葡萄膜黑色素瘤是一种非常具有侵袭性的黑色素瘤，它会影响眼睛。这是一种罕见的疾病，每年影响美国约2500人。然而，近一半的葡萄膜黑色素瘤患者会发展为转移到身体其他部位（主要是肝脏）的转移性疾病。转移性葡萄膜黑色素瘤患者的预后非常差，平均生存期仅为17至20个月。莫菲特癌症中心的研究人员唐纳德A.Adam Melanoma以及皮肤癌卓越中心正在努力改变这种状况。他们已经确定了一种新的药物组合，可以在临床前期研究中有效对抗转移性葡萄膜黑色素瘤细胞。他们的研究结果发表在《临床癌症研究》的杂志上。
MAPK蛋白信号传导途径通常在皮肤黑素瘤和葡萄膜黑色素瘤中失调。靶向参与MAPK信号传导途径的称为MEK的蛋白质的药物明显改善了皮肤黑素瘤患者的预后。然而，最近在葡萄膜黑色素瘤的3期临床试验中发现，用MEK抑制剂加化疗治疗的患者的生存率改善情况不如单独用化疗治疗的患者。
许多葡萄膜黑色素瘤患者很快就会产生对MEK抑制剂的耐药性。Moffitt的研究人员与UF健康癌症中心和西尔维斯特综合癌症中心的科学家合作，希望确定这种抗药性如何发展，并确定可与MEK抑制剂联合使用的其他药物，以靶向葡萄膜黑色素瘤细胞进行破坏。
实验室研究小组对葡萄膜黑色素瘤细胞系进行了实验，发现MEK抑制剂阻止了它们的生长;然而，这种抑制作用是短暂的，并且最终细胞系产生抗性并继续生长。研究人员使用蛋白质组学分析来确定在MEK抑制剂耐药期间哪些信号通路被激活。
“我们确定了许多在MEK抑制后上调的假定逃避途径，包括PI3K / AKT途径、ROR1 / 2和IGF-1R信号传导，”Moffitt's Donald A主任Keiran Smalley博士解释道Adam Melanoma和皮肤癌卓越中心。他们还发现通过YAP蛋白的信号传导有助于MEK抑制剂抗性。
由于没有已知能够同时靶向AKT和YAP信号传导的药物，研究人员进行了289种化合物的药物筛查，以确定那些可以限制MEK抑制逃逸的药物。对四种不同葡萄膜黑色素瘤细胞系影响最大的药物类型是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。HDAC调节参与癌症发展的许多基因的表达水平，并且几种HDAC抑制剂目前被批准用于治疗不同类型的癌症。研究人员发现，在研究的HDAC抑制剂中，panobinostat在阻止YAP和AKT耐药性的发展以及增强MEK抑制剂在葡萄膜黑色素瘤细胞系中的作用方面是最有效的。另外，与单独使用任何一种药剂相比，使用panobinostat与MEK抑制剂trametinib的组合治疗在减少小鼠的葡萄膜黑色素瘤肿瘤生长方面更有效。
他们希望临床前研究结果将导致葡萄膜黑色素瘤患者开始临床试验。“我们发现临床批准的泛HDAC抑制剂有效同时限制葡萄膜黑色素瘤细胞中的YAP和AKT信号，这表明这可能是未来临床开发的良好候选者，”Smalley解释说。
该研究得到了佛罗里达州Bankhead-Coley项目的资金支持。（本网编译）
