医药网6月26日讯 2018年，国家药品监管局批准多个抗艾滋病新药上市，加之不断深入的医改，我国艾滋病治疗市场正在改变。
药物研发持续突破
艾滋病是一种严重危及生命的疾病。据世卫组织（WHO）2017年公布的数据，2016年全球约有3670万艾滋病病毒（HIV）感染者，致死病例总数达100万人。虽然我国艾滋病发病率较低，但来自国家卫健委的数据显示，截至2018年底，我国估计存活的HIV感染者约为125万人。
近40年来，人类对艾滋病的控制取得了巨大成就，一方面是防护措施不断改善，另一方面是抗HIV药物研发持续突破。虽然艾滋病疫苗研发尚未取得成功，但最新的鸡尾酒疗法已经使艾滋病成为一种可控的慢性病。根据美国国立卫生研究院（NIH）的数据，鸡尾酒疗法使美国近50%艾滋病患者体内的病毒得到了持久性压制（血液病毒载量低于50拷贝/ml，检测限）；过去15年，美国艾滋病死亡病例下降55%。
美国最早从事艾滋病研究的制药公司是默沙东、百时美施贵宝（BMS）和葛兰素史克（GSK），其中GSK因必成公司的齐多夫定而抢到先机。其实，齐多夫定早在20世纪60年代初期就已经被合成出来，但其最初的定位是抗肿瘤药。1983年，研究人员发现齐多夫定具有抗HIV的活性。1987年，齐多夫定被美国FDA加速批准上市，成为历史上首个抗艾滋病药物。
早期的抗艾滋病药物主要是第一代核苷类逆转录酶抑制剂，疗效一般，不良反应很大，虽然可以延长患者的生存期，但艾滋病依然被视为超级癌症。20世纪90年代中后期，抗艾滋病药物迅速增加，而且还出现了新机制的抗艾滋病药物，如蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂等。在这样的大背景下，华裔科学家何大一提出了鸡尾酒疗法——通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用，以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。
基于何大一的鸡尾酒理论，GSK于1997年推出了第一个组合疗法Combivir（拉米夫定+齐多夫定）。临床试验数据显示，Combivir与其他抗病毒药物联用，疾病进展和死亡率相比当时的主流疗法下降了一半（9.6%vs19.6%）。自Combivir推出以后，组合疗法开始成为艾滋病治疗的主流。2000年，GSK推出第一个三复方疗法Trizivir（拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦）；艾伯维推出了第一个含蛋白酶抑制剂的组合疗法Kaletra（利托那韦+洛匹那韦），人类对艾滋病的控制开始有了质的飞跃。尽管如此，这些复方产品的活性成分作用机制相同，需要其他机制的抗病毒药物联合使用，依然不能称其为“全方案鸡尾酒疗法”。
首个全方案鸡尾酒疗法是吉利德在2006年推出的Atripla。该方案由核苷类逆转录酶抑制剂替诺福韦、非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦和HIV逆转录酶抑制剂恩曲他滨组成，其优势是病毒抑制率较高、不良反应较小，而且是首个每日一片的组合方案，便捷性非常好。自Atripla之后，便捷性成为除疗效、不良反应之外，治疗艾滋病的鸡尾酒方案设计的第三大考量。2012年，吉利德首次在鸡尾酒组合方案中加入了整合酶抑制剂艾维雷韦，在整合酶抑制剂的助力下，治疗方案对HIV的控制力进一步加强，耐药性大幅下降。
在众多鸡尾酒疗法的控制下，艾滋病成为一种可控制的慢性病，即便是鲜有的高度耐药患者，FDA于2018年批准的Ibalizumab，也有潜力将大部分患者体内的耐药病毒再次压制。
药物市场谁主沉浮
GSK是首个推出HIV治疗药物的公司，也是首个推出HIV组合疗法的公司，该公司拥有7个相关新分子实体，是早期HIV治疗市场的统治者。吉利德是该领域的后起之秀，其产品替诺福韦于2001年获FDA批准；此后，吉利德又收购了Triangle制药，获得恩曲他滨（2003年获FDA批准）；2004年，吉利德以替诺福韦和恩曲他滨为基础，推出首个“半方案”鸡尾酒Truvada，开始有能力与GSK竞争。由于Truvada需要与依非韦伦联合用药，于是该公司通过授权，获得了依非韦伦的部分商业化权利，2006年推出首个每日一片的全方案鸡尾酒Atripla。因为Truvada+依非韦伦的临床数据已经非常充分，所以Atripla引用前者的临床数据直接上市。
Atripla低成本上市后，对GSK造成严重冲击。2006年之后，吉利德把艾滋病药物研发管线聚焦在整合酶抑制剂上，虽然在该领域默沙东已占得先机，但瑞替拉韦剂量太大、半衰期较短，并不适于开发每日一次的全方案鸡尾酒，这为艾维雷韦创造了“出人头地”的机会。虽然艾维雷韦并非真正意义上的每日一次，但吉利德通过加入肝药酶抑制剂考比司他，解决了半衰期不足的弱点。以艾维雷韦和考比司他为基础，吉利德又推出了Stribild和Genvoya，领先优势进一步扩大。除此之外，吉利德还通过利匹韦林的商业授权，开发了Complera和Odefsey两大鸡尾酒，逐渐“称霸”艾滋病药物市场。
虽然从2004到2013的10年间，GSK表面上保持沉默，但通过ViiV公司，GSK从盐野义公司获得了多替拉韦的商业化权益。多替拉韦是整合酶抑制剂的best-in-class。基于多替拉韦，GSK推出了Triumeq，该产品上市后迅速发展成“重磅炸弹”药物，为吉利德制造了巨大的压力。作为回应，吉利德将替诺福韦改良为丙酚替诺福韦（疗效提高的同时，不良反应大幅下降，而且剂量也有所降低），推出了第二代整合酶抑制剂Bictegravir，虽然Bictegravir不一定比多替拉韦好，但有丙酚替诺福韦和恩曲他滨的助力，其不良反应更低，而且相比吉利德前几代鸡尾酒，新产品的药片体积大幅缩小。
过去10年，艾滋病治疗市场规模从100亿美元增加到260亿美元，吉利德和GSK是最主要的驱动因素。除了吉利德和GSK，参与抗艾滋病药物市场争夺的企业还有默沙东、强生、艾伯维和BMS，其他公司已经完全边缘化。2015年，GSK宣布收购BMS的艾滋病治疗管线，剩下的公司中只有默沙东和强生在过去5年间推出过鸡尾酒疗法。尽管默沙东有自己的整合酶抑制剂，但并不适于开发每日一次的鸡尾酒疗法，因此默沙东的市场占有率难以扩大。强生的鸡尾酒疗法
是基于吉利德恩曲他滨和丙酚替诺福韦授权的基础上发展起来的，主动权仍掌握在吉利德手里。
纵观艾滋病治疗市场的发展，强者更强，弱者更弱。由此预测，吉利德和GSK的市场占有率将进一步提高，而艾伯维、强生和默沙东的市场份额将进一步下降。
仿制药的机遇与挑战
根据WHO公布的数据，全球3670万HIV感染者中，只有1950万人服用抗逆转录药物，而WHO未来10年的目标就是让剩余的1720万HIV感染者服用抗逆转录药物，在2030年终止艾滋病流行。基于这种期望，抗艾滋病药物市场将有望缓慢增长。evaluatePharma预测，未来5年抗艾滋病药物市场的年复合增长率为3.1%，到2022年，品牌药总销售额将达到300亿美元。而IQVIA数据显示，2017年全球艾滋病治疗市场已达300亿美元，如果按这一速度增长，2022年的市场规模将达340亿美元。
过去几年里，已经有大量抗艾滋病药物专利到期。未来几年，部分鸡尾酒产品专利也将到期，这为仿制药创造了巨大的机遇。根据IQVIA数据，阿巴卡韦+拉米夫定的仿制药在2015年上市，2017年销售额就达1.5亿美元。除此以外，美国的艾滋病仿制药价格普遍偏高，利润空间比普药大。
机遇虽多，但挑战也不少。尽管大量抗HIV新分子实体专利已经到期，但抗艾滋病药物市场的主流是每日一片的鸡尾酒方案。鸡尾酒治疗方案一般有联合用药专利保护，而且专利覆盖期都比较长，比如2006年上市的Atripla，专利要到2026年才全部到期。而且，在老一代鸡尾酒疗法退市的同时，原研公司稍微更新配方推出新一代更强大的鸡尾酒方案，这使得仿制药一则没有竞争优势，二则如果不提前仿制，参比制剂都买不到。
面对这种现状，国际仿制药巨头的发展策略是仿创结合：基于常用的临床方案，使用专利过期的新分子实体自行开发鸡尾酒方案申报505b2，因为很多治疗方案在临床上是常用的，在Pre-Ind时，可以向FDA申请临床减免，代表产品有Mylan的Cimduo、Symflo和Symfi，Celltrion公司的Temixys等。除此以外，改变化合物盐型、优化组合方案比例的方式，也可以绕开原研用药专利保护，代表产品有Hitero公司的拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平片。
我国企业研发抗艾滋病仿制药的最大优势在于拥有原料。我国是全球第一大原料药出口国，而艾滋病药物合成难度较大、需求小、价格高，可以通过控制原料药来抵御其他仿制药的竞争。因此对于我国仿制药企业来说，艾滋病药物出海或许是一个不错的选择。
国内艾滋病治疗市场规模较小，但机遇也很多。2017年，我国艾滋病治疗市场规模只有10亿元，起点低、竞争小。目前我国大约有125万HIV感染者，治疗需求巨大。在美国，HIV感染者抗病毒治疗成本约为2万～4万美元/年，即便我国的治疗成本只有美国的5%，我国潜在的抗艾滋病药市场容量也在120亿元以上。目前艾滋病在我国可以免费治疗，在这种模式下，艾滋病药物市场不太活跃。但随着经济发展，国家越来越关注民生，医疗保障正在从“从无到有”向“从有到优”转变，艾滋病药物（包括抗艾滋病用药及艾滋病机会性感染用药）被列入2018年版基本药物目录，艾滋病新药注册被纳入优先审评，中国抗艾滋病药物的可及性在短短一两年内，快速赶上国际先进水平。此外《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》发布，提出了艾滋病全程管理，把艾滋病视为一种慢性病对待。一切有利于市场的因素都已经形成，保障机制的改变有望让我国艾滋病治疗市场进入良性循环。
相比美国市场，中国的艾滋病治疗市场拥有更多机遇。因为中国的艾滋病治疗市场非常冷清，很多原研专利并没有进入中国，这对中国仿制药企业而言绝对是利好，而机会属于提前布局的人。
