Karyopharm Therapeutics是一家专注于发现和开发针对核转运及相关靶点首创新型疗法的临床阶段生物制药公司。近日，该公司在2019年第24届欧洲血液学大会（EHA2019）上公布了靶向抗癌药selinexor治疗多发性骨髓瘤（MM）Ib/II期STOMP研究的最新数据。
Selinexor是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。
此次公布的结果显示，selinexor不同组合疗法在各类复发/难治性MM患者中均表现出强劲疗效，总缓解率（ORR）在57%-78%。会上公布的数据截止日期均为2019年5月1日，均根据国际骨髓瘤工作组标准进行评价，具体数据如下：
· SKd方案：ORR 78%
该组患者为既往已接受至少两种疗法但病情复发的难治性MM患者，正在评估selinexor（每周口服一次）联合Kyprolis（56mg/m2或70mg/m2，每周一次）及低剂量地塞米松（口服，每周一次40mg或每周2次20mg）治疗的疗效和安全性。患者之前已接受的疗法可能包括：一种蛋白酶体抑制剂[PI]、一种或多种免疫调节药物（IMiDs：Revlimid，Pomalyst）或Darzalex，所有患者都曾接受过PI和IMiD治疗，但均未接受过Kyprolis治疗。
结果显示：9例可评估患者中，7例患者病情获得缓解，ORR为78%，其中2例完全缓解，5例非常好的部分患者；另2例病情稳定。
安全性方面，最常见的不良事件为血小板减少，同时伴有胃肠道和全身症状，大多数患者可通过剂量调整和/或标准支持护理进行治疗。在接受selincer 80mg与Kypris 70mg/m2治疗以及selincer 100mg与Kypris 56mg/m2治疗的患者中观察到剂量限制性毒性（DLT），包括3级和4级血小板减少、3级肺炎和3级呕吐。在selincer 80mg与Kypris 56mg/m2治疗队列中未报告DLT，因此，正在确认该给药方案作为推荐的II期剂量（RP2d）。
SDd方案：ORR 73%
该组患者为既往已接受至少3种疗法（包括一种PI和一种IMiD）的复发性或难治性MM患者，或同时对一种PI和一种IMiD均难治的MM患者，但均未接受Darzalex治疗。该组正在评估口服selinexor（每周一次100mg或每周2次60mg）联合Darzalex（16mg/kg，每周静脉输注一次）和低剂量地塞米松（口服，每周一次40mg或每周2次20mg）治疗。
该组共32例患者，数据截止时，2例在疾病随访前撤回同意书，30例患者可评估疗效：22例患者病情获得缓解，ORR为73%，其中11例获得非常好的部分缓解、11例部分缓解。根据公布的数据，在既往未接受Darzalex治疗的难治性MM患者中，基于Darzalex（不含selinexor）方案的预期ORR约为29%，因此该组患者中SDd方案高达73%的ORR数据，为进一步评估该方案提供了基础。
安全性方面，最常见的不良事件为血小板减少，同时伴有胃肠道和全身症状，大多数患者可通过剂量调整和/或标准支持护理进行治疗。根据疗效和耐受性数据，推荐的II期剂量SDd方案为：selinexor（100mg，每周口服一次）+Darzalex（16mg/kg，每周一次）+低剂量地塞米松（40mg，每周口服一次）。
SPd方案：ORR 57%
该组患者为既往已接受至少两种疗法（包括一种PI和一种IMiD）病情复发或难治的MM，或对一种PI和一种IMiD均难治的MM患者，正在评估口服selinexor（60mg或80mg，每周一次或每周2次）联合Pomalyst（2mg、3mg、4mg，每日口服一次）和低剂量地塞米松（口服，每周一次40mg或每周2次20mg）治疗。
结果显示：30例先前未接受Pomalyst治疗且对Revlimid难治或复发的MM患者中，17例病情缓解，ORR为57%，其中7例获得非常好的部分缓解、10例部分缓解。中位无进展生存期（PFS）为12.2个月。对Pomalyst和Revlimid难治的10例患者中，3例部分缓解，中位PFS为4.2个月。在整个组中，总缓解率为50%，中位PFS为10.4个月。
安全性方面，最常见的不良事件为血小板减少，同时伴有胃肠道和全身症状，大多数患者可通过剂量调整和/或标准支持护理进行治疗。根据疗效和耐受性数据，推荐的II期剂量SDd方案为：selinexor（100mg，每周口服一次）+Darzalex（16mg/kg，每周一次）+低剂量地塞米松（40mg，每周口服一次）。
目前，selinexor治疗多重难治MM的新药申请正在接受美国FDA的优先审查，在欧盟方面也已提交上市申请。除了MM之外，Karyopharm也正在评估该药治疗其他多种复发或难治性疾病，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、子宫内膜癌等。
参考来源：Karyopharm Reports New and Updated Selinexor Combination data from the Phase 1b/2 STOMP Study at the European Hematology Association 2019 Annual Meeting
