欧洲药品管理局（EMA）药物安全风险评估委员会（PRAC）近日发布安全警告，对辉瑞口服JAK抑制剂Xeljanz进行处方限制：对于存在肺部血栓高风险的患者，医生不得开出每日2次10mg用药处方；高风险患者包括存在心力衰竭、癌症、遗传性凝血障碍或血液病史的患者，以及服用联合激素避孕药、正在接受激素替代疗法、将进行择期大手术或大手术恢复期的患者。此外，医生还应考虑其他可能增加肺部血栓风险的因素，包括年龄、肥胖、吸烟或长期卧床。
Xeljanz在欧盟已批准的适应症包括：类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、重度溃疡性结肠炎（UC）。其中，RA和PsA推荐剂量为每日2次5mg；UC推荐方案为每日2次10mg治疗至少8周、之后是每日2次5mg。
此次处方限制是基于一项评估Xeljanz用于RA治疗的上市后安全性研究（A3921133）的结果。该研究入组了年龄在50岁及以上且存在至少一个心血管风险因素的RA患者，旨在评估已批准的每日2次5mg剂量与未批准的每日2次10mg剂量Xeljanz治疗相关心血管事件、肿瘤和某些感染的风险。该研究还包括一个TNF抑制剂对照组。
结果显示，与对照组相比，10mg剂量Xeljanz治疗组肺栓塞发生率存在统计学和临床上的重要差异、死亡率方面也存在不平衡。
基于该结果，FDA在今年2月底已对Xeljanz高剂量发出安全警告并启动调查。辉瑞已将该研究中服用每日2次10mg Xeljanz的患者用药剂量调整至每日2次5mg，并继续推进研究。
在欧盟，由于10mg剂量仅被推荐用于UC患者的起始治疗，因此存在肺栓塞高风险的UC患者不得采用Xeljanz启动治疗。目前正在服用10mg剂量的高风险患者必须转向其他药物治疗。医生在治疗RA患者时，必须严格按5mg剂量处方。
Xeljanz是一种口服JAK抑制剂，可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，该信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
在美国，Xeljanz在2012年获批，成为上市的首个JAK抑制剂。欧盟上市时间较晚，于2017年初获批。目前，Xeljanz已成为辉瑞的一款重磅药物，2018年销售额达17.74亿美元。不过，安全性方面的问题已为Xeljanz及JAK抑制剂类药物的商业前景蒙上了一层阴影。
不过，这一切并没有阻止辉瑞加快JAK领域扩张的步伐。上周，该公司宣布其JAK1抑制剂abrocitinib（PF-04965842）治疗特应性皮炎III期临床研究获得积极数据，计划提交上市申请。
另一方面，艾伯维JAK1抑制剂upadacitinib也正在接受美欧监管机构审查，吉利德JAK抑制剂filgotinib在III期临床也已获得成功，两家公司均宣称各自药物具有高安全性，这意味着JAK抑制剂领域一场激烈的竞争将很快到来。
参考来源：EMA imposes formal limit on Xeljanz prescription as regulators continue to review safety concerns
