医药网5月14日讯 2019年5月5日，恒瑞医药PD-1单抗卡瑞利珠单抗获批上市，用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤三线治疗。这意味着PD-1“第一梯队”的6家企业默沙东、BMS、信达、君实、恒瑞及百济神州，仅剩下百济神州旗下的PD-1产品替雷利珠单抗还在审评中，其余已经先后进入到商业化阶段。
虽说“条条大路通罗马”，中国一度是PD-1临床研发的热土，中国的各路资本、企业杀入了肿瘤单抗军备竞赛中，但在2019年，PD-1已经迎来商业化，“赢家通吃”似乎会将成为中国PD-1市场热潮退去后的真面目。
此前，就有专家指出，PD-1领域的竞争同质化情况严重，而其背后的原因，首先，国内企业在靶点选择上缺乏足够的判断力，很多传统药企可能选择从PD-1/PD-L1领域切入进军生物药市场；其次，国内资本既垂涎于创新药市场又想控制风险，PD-1/PD-L1药物无疑是投资的首选；此外，高校科研院（所）以热门领域为研究对象，获得各项资助的可能性也会大大提高。
但伴随着各路资金和企业集中到PD-1领域进行竞争，PD-1研发的成本也水涨船高。2018年11月28日，一篇由美国纽约癌症研究所（CRI）Jun TANG 作为通讯作者撰写的《PD1/PDL1免疫检查点抑制剂临床试验全景》文章便指出，所有PD-1/PD-L1相关的临床试验样本量在过去的5年中呈激增态势， 但病人实际招募效率在逐年下降，在2014年的时候每处中心平均每月还能招募1.15例患者，而到了2018年，每处中心平均每月只能招募0.35个患者。
而在国内也已经有传闻申办方需要额外给肿瘤患者支付一笔费用才能请到患者加入其临床试验，PD-1临床研发的成本和难度都在增加。
与此同时，本土PD-1药企如信达、君实都选择以极低的定价开展商业化，无论是外资药企还是本土PD-1药企都将定价作为了商业化的突出策略。而在此前举办的第21届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨还曾直言，在PD-1上，"只打价格战永远没有出息"。
PD-1第一梯队的企业在2019年已经为各自的PD-1产品充分商业化做了各种的准备。而在成本和定价以及商业化前景多重压力之下，非第一梯队的企业，已经做出了更为现实的选择——退出。
PD-1竞争白热化，8药企已退出
“到昨天为止，PD-1 38个厂家报批临床试验，已经退出了8个。而CAR-T 108个厂家报批临床试验，已经退出了20几个。”
2019年4月27日，哈尔滨血液肿瘤研究所所长马军在接受采访时如此表示。
而至于为什么会选择退出，可预期利润空间的迅速被压缩，是一个重要原因。“比如说，PD-1现在一年疗程的价格能够降到10万元以下，后来者进入市场价格还要往下降，没有利益可言了。”
马军同时透露，随着竞争白热化，PD-1厂家相互间向药监局举报临床数据造假的情况也存在，未来PD-1的临床审批会更加严格。
实际上，2019年开年以来，PD-1商战的硝烟已然四起。跨国药企巨头默沙东和百时美施贵宝PD-1单抗进入中国都进行降价处理，欧狄沃、可瑞达在中国市场的降价幅度约为四成。据业内媒体从上海医药获取的数据，K药在2018年上市的短短几个月实现了5亿多的销售额，O药则为4.5亿左右。
本土PD-1药企则以更低的定价，试图抢占更大的市场份额。信达生物旗下信迪利单抗注射液公布的定价为7838元/100mg，该定价使得患者用药的年负担在26万元左右，而叠加买3赠2的援助方案，年负担则降至16.7万元。
为推进产品商业化，信达生物已经在商业团队架构上做了充分准备。信达生物首席商务官刘敏近期则表示：“目前我们商业化团队的规模在350人左右，现在还在扩张，到2019年底我们会有超过500人的团队，这个团队不仅负责信迪利单抗，还会负责其他的产品。”
君实生物旗下特瑞普利单抗注射液公布的定价为7200元/240mg，该定价使得患者用药的年负担在19万元左右，而叠加买4赠4的援助方案，年负担则将降至不足10万元。而在此有力的定价支撑下，特瑞普利单抗在2019年第一季度便卖出7909.5万元。
而根据标准普尔全球市场财智（S&P Global Market Intelligence）报道，上海君实生物首席执行官李宁曾在一场会议中透露，君实生物2019年对拓益的销售目标是4亿至4.5亿元人民币（约合6,000-6,700万美元）。另外，李宁预测，拓益的年度销售额有望在未来3-4年内达到100亿元至150亿元人民币的峰值（约14.9-22亿美元）。
恒瑞医药PD-1单抗卡瑞利珠单抗刚刚获批虽然尚未公布定价，但在此竞争格局中一定会是相当有竞争力的价格，而恒瑞医药无疑也是本土PD-1药企中销售实力最强的一家，之后铺开销售也一定是第一梯队相当有竞争实力的竞争者。
百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗虽然尚未获批上市，但在销售团队上，百济神州的商业化团队已经在一年多的时间里由100多人达到了600人，且已经具有了实战经验。
PD-1第一梯队生物6家药企已经有5家PD-1产品成功上市，剩下的百济神州产品也上市在即。在此背景之下，后来者很难在市场中攫取到更多的市场红利，做PD-1临床研究开发将逐步回归到理性。
不良反应出现：日本已有患者死亡
值得注意的是，PD-1虽然不像CAR-T细胞疗法，因细胞因子风暴药害事件会面临更严格的安全监管风险，但这并不意味着PD-1在临床使用中不会发生药害事件。
5月9日，据日本共同社报道，日本厚生劳动省当天要求小野药品工业在其生产的抗癌药Opdivo的使用说明中增补“重大副作用”内容。该药品由美国药企百时美施贵宝和日本小野合作生产，目前已在中国上市（中文商品名：欧狄沃），用于治疗非小细胞肺癌。日经称，中国市场的生产和销售由百时美施贵宝负责。
日本“医药品医疗器械综合机构”此前表示，11名患者服用Opdivo后脑部发病，其中1人已不治身亡。共同社称，服药后会在脑部下垂体引发重大副作用，今后服药患者应定期检查下垂体功能。
PD-1第一梯队的众多药企都为自家的PD-1产品设定了相对较低的定价，这意味着这些PD-1药品会有更好的可支付性，未来有更多的患者能够负担使用，在使用患者基数增大的前提下，做好药品上市后的临床监测也是非常必要的措施。
除此之外，PD-1上市之后联合用药、拓展适应症也成为第一梯队企业选择的发展思路。
百济神州2018年在研发上的投入达到了44.9亿人民币，远超“一哥”恒瑞医药的26.70亿人民币。百济神州目前共有12个适应证在同时推进，其中包括中国以及全球的注册性临床试验。而恒瑞、百济神州也均开展了肺癌、肝癌、食管癌三大肿瘤的三期临床，另外还有淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌等小瘤种临床，以及一堆联合用药的临床试验。相较之下，研发投入没有那么大的信达和君实，在PD-1适应症的临床布局上已经显得稍慢。
对默沙东来说，K药在肾癌、前列腺癌、食管癌、头颈部肿瘤都取得了进展，而O药在肺癌方面的停滞，也使得K药获得先机，实现全球销售数据上的反超。
从适应症拓展以及联合用药方面，第一梯队的PD-1药企加速占领了更多的赛道。这意味着，非第一梯队的药企若想完全靠资金和重复已有的研发思路在PD-1竞争中突围，可能最终只能面临被迫退出的命运。
