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4日的《细胞》杂志发表一篇由芝加哥大学和斯坦福大学科学家合作撰写的文章，作者用一个简单数学模型量化基因差异与复杂疾病风险的关系。多数复杂疾病如糖尿病、精神分裂虽然可以遗传但基因组范围相关性研究（GWAS）难以找到致病基因，即使有显著相关的基因加起来也只能解释很小一部分遗传表型。主要原因是这些疾病由很多所谓核心基因（与疾病直接相关）造成，但这些基因的表达受更多所谓的常见外周基因影响。这些外周基因不直接参与病理过程，而是通过调控基因表达、蛋白修饰等间接影响核心基因表达，多数外周基因甚至并不表达任何蛋白。
多个研究表明这些数量巨大的外周基因可以解释70%左右的遗传表型，但每个对疾病发生影响都很小、所以GWAS研究无法把它们一一都揪出来。作者把所有相关基因（无论贡献大小）的合力用一个简单公式表达、叫做全基因遗传性。
药源解析
这个研究的一个用途是预测疾病风险，但与新药相关的主要用途是发现新靶点，现在新药研发最主要瓶颈是优质靶点的发现。因为动物基因敲除实验有物种差异、表型也不是直接的疾病，所以临床转化成功率有限。人体基因学数据被认为是新药靶点最可靠的来源，如果某个人体基因变异与某个疾病相关则转化成功率高很多，尤其是PSCK9这样活化、失活变异都存在而且功能确实相反的靶点。
但遗憾的是对于复杂疾病很少有PCSK9这样影响显著的单个决定性基因，通常影响最大的基因也只有很小影响，这在中枢疾病非常常见。已有研究显示对复杂疾病有影响的基因不仅数量巨大、而且覆盖整个基因组，现有模型在考虑0.1-1%所有SNP（单核苷酸多态性）时准确性最高。这好比一本书销量不好并是因为一个错别字或一句话写的不好，而是很多句子写的都有问题。当然有些罕见病是由单基因、单碱基变异造成，如同“春风又绿江南岸”的一个“绿”字让整首诗成为千古名作。
多数复杂疾病并没有象PSCK9之于心脏病这样的主导疾病基因，这些复杂疾病如何切入一直是个困扰制药界的难题。多数复杂疾病老药只能缓解症状，如果要逆转疾病进程需要对病理过程有更深刻的理解，找到致病基因是个关键步骤。GWAS是现在制药界投入较大的领域，人体基因学数据正在以几何级数增长。大样本可以发现更多贡献微小的基因，但是如何把这些基因与病理机制和疾病联系起来显然不是一件容易的事情。这是AI和机器学习可以大显身手的领域，因为这样大量数据人脑已经难以从中找出规律，最近Insitro高调融资显示投资者对这个技术平台的青睐。
当然即使找出哪一万个基因与精神分裂有关对新药发现也并无太大帮助，因为你不可能同时调控一万个靶点，安全调控一个靶点都不容易。外周基因中的所谓中央调节蛋白（master regulators）是个可能的切入点。如文章中提到一个叫做KLF14血脂异常相关蛋白虽然本身与脂代谢无关，但与脂肪组织的385个基因表达有关。核受体调控剂如PPAR激动剂也是通过调节大量基因表达起效。控制基因表达的表观遗传学已经是个重要新药领域，已有多个药物上市。
研究RNA修饰的表观转录组学最近也开始受到投资者的关注，Gotham去年挂牌成立。一个调节mRNA甲基化的蛋白FTO最近频繁曝光，在代谢、抗癌领域显示一定前景。另外具有广泛调控功能的非编码RNA如miRNA也是新药发现的一个新方向，如最近有研究显示CD95衍生miRNA可能是免疫系统出现之前清除残次细胞的一个机制，因而可能成为广谱抗癌药物。人体这样高度精密结构如果出现故障要修复可不是件简单的事。
