新闻事件
最近，哈佛大学化学家George Whitesides小组发表一篇题为“The Molecular Origin of Enthalpy/Entropy Compensation in Biomolecular Recognition”的文章，讨论了熵焓补偿领域研究的最新进展。作者认为虽然熵焓补偿这个现象不可否认，但确实有一些是实验误差，对于真实存在的熵焓补偿现象业界现在的理解也还处于初级阶段。根据一系列严密设计的实验模型系统和计算结果，作者认为配体与蛋白的相互作用并不一定是最重要的因素。打破熵焓补偿更需要理解蛋白和配体表面不同类型水分子、以及配体/蛋白动力学在结合前后的变化，这和药物-靶点作用的传统锁钥模型有所不同。
药源解析
药物起作用的一个关键步骤是与目标靶点以足够强度结合、以保证在安全剂量下能阻断/激活足够量的靶点。传统的锁钥或诱导契合模型因为技术限制无法准确考虑水和蛋白/配体动力学这两个因素，所以药物/靶点相互作用基本是刚性分子间在真空状态的结合。虽然模型失真但仍然找到很多药物，不过如果要更理性设计药物则需要更详细的分子信息。
化学过程的方向性由热力学第二定律决定。封闭系统的进展方向是整个系统自由能下降的方向，自由能由熵和焓两部分组成。人们早就发现在药物分子改造过程中增加配体与靶点之间相互作用（增加焓）通常是以熵损失为代价、自由能并无收益，即所谓的熵焓补偿现象。这如同足球比赛加强进攻就得放弃防守，虽然进球增加失球也增加、并未增加胜率。如果想增加药物活性必须得打破熵焓补偿、但如何从分子水平打破并无根据，所以药物设计还是一个经验学科。药物分子与靶点蛋白类似男女组成家庭，即有所得也有所失。净结果是不是合适不仅与两人相互吸引程度有关，也与成家前后两人生活习性、生活环境变化有关。这篇文章认为柴米油盐比风花雪月更重要。
因为所有生物过程都发生在水溶液中，所以水在药物蛋白相互作用中的重要性早就受到很高重视。蛋白、配体表面水分子在结合后会进入水溶液，从这个复杂过程提取有效信息非常困难。即使考虑水的作用也基本把所有水分子一视同仁，但现实中蛋白表面不同位置的水分子对结合的贡献不同。实验上目前没有可靠技术可以测量溶液状态表面水的变化，通常需要比较结合前后高分辨率晶体结构（找出哪些是高能水、哪些是稳定水）。如果通过计算则需要大量计算时间，据我所知这个计算问题依然没有解决。同样蛋白动力学准确信息也非常难以通过实验或计算得到。遗憾的是这两个重要的系统性质对结合熵焓变化至关重要，如果不能足够参数化就难以真正预测熵焓变化、也无法理性打破熵焓补偿。
和新药发现的其它学科一样，即使没有可靠的理论基础和精确理解新药也是偶尔可以找到的，但代价是更高失败率。RAS、磷酸酶这些靶点不一定根本没有高活性配体，只是这些靶点对配体结构要求太苛刻、仅凭高通量筛选加上构效关系开发找到高活性配体需要太长时间。当然对于很多靶点准确预测结合能并不十分关键，现在的合成、测试通量下AI很快就能找到高活性配体。但对于上面提到的非成药靶点这些细节的重要性就表现出来了，分子识别的更深刻细节和有效信息对扩大成药空间会有很大帮助。
