数据来源：PDB药物综合数据库
曲美替尼，Trametinib（商品名Mekinist），最初是通过高通量细胞活性筛选的方法得到的，为MEK抑制剂药物。于2013年5月获批单药用于携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者，是FDA批准的第一个激酶别构抑制剂。
根据药物综合数据库（PDB）显示，2014-2017年曲美替尼同样保持高速增长，2017年全球销售额近5亿美元，复合增长率超过57%。
数据来源：PDB药物综合数据库
BRAF是一种原癌基因，大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变，其绝大部分突变形式为BRAF V600E突变，主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌中。该突变导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。
2011年，首个BRAF抑制剂威罗菲尼被FDA批准上市，黑色素瘤取得了突破性的治疗效果。但是，耐药性也随之出现。在单独使用BRAF或MEK抑制剂的患者中，50%在治疗后的6-7个月内产生耐药。这主要是由于其旁路信号通路被激活。
进一步研究发现，在BRAF V600E突变的肿瘤细胞中，BRAF V600E与MEK抑制剂合用可增加肿瘤细胞凋亡水平。一项I/II期试验显示，与单独用药相比，达拉非尼联合曲美替尼几乎使反应持续时间加倍，并显著提高PFS。
基于此，2014年1月8日，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者。
2017年6月22日，FDA又批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者，有效率超过60%。此联合用药的获批，使BRAF V600E成为继EGFR、ALK和ROS1之后，第四个转移性非小细胞肺癌的基因组生物标志物。
作为中国发病率最高的肿瘤，每年肺癌发病约78.1万，其中80%以上是NSCLC；而在所有NSCLC患者中，又有约1-3%的患者存在BRAF V600突变。
这一类患者在以前的主要治疗手段仍是化疗， 达拉非尼联合曲美替尼疗法的出现，并先后获得了EMA与FDA的批准，堪称肺癌治疗领域的一个重要里程碑。
可以看出，诺华的在我国策略是先以在中国发病率较低的黑色素瘤作为突破口，优先上市，再布局非小细胞肺癌适应症抢占市场。
值得一提的是，达拉非尼与曲美替尼组合疗法获批治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的同时，FDA也批准了首个oncomine Dx靶标测试的NGS试剂盒检测项目，用于在单个组织标本的单次测试中检测肺癌的多个基因突变，从而更精确的筛选出存在BRAF V600 突变的NSCLC患者，实现精准靶向治疗。
