近几十年的药物发现研究主要集中于寻找或设计作用于单个靶点的高选择性配体药物分子，这种高度单一靶向性肿瘤治疗确实取得了巨大成功，但由此也引出了一个严重的问题，那就是癌症治疗过程中，医生和患者最害怕的也是不得不面对的——“转移”。肿瘤的发生发展是由多基因参与的多步骤、多阶段、体内外因素相互作用的复杂过程，且多数肿瘤有4至7个独立的突变位点[1]，癌细胞转移本质在于癌基因的二次突变，使得药物原有的靶向作用失效，产生耐药性。这是一个恶性循环，直到患者生命终结。
因此，科学家希望开发多靶点药物来克服单靶点药物的局限性，但目前的临床结果表明，对多个靶点的抑制作用可能导致更多潜在的不良反应，且各靶点产生最佳作用药物浓度并不完全相同，多靶点的协同作用往往未能得到有效的发挥。此时，一种可以同时控制细胞内多条信号通道的蛋白——热休克蛋白90（HSP90，Heat Shock Protein 90)引起了人们的兴趣。
HSP90与客户蛋白
HSP90，又称癌蛋白，于1986年首次在哺乳动物中发现[2]，是最为广泛的癌症治疗测试靶标之一。HSP90是一类在协同伴侣蛋白（Hop,Stil）的帮助下通过调节其“客服蛋白”的构象稳定、折叠和功能以维持细胞分化、生长和存活的能量依赖性分子伴侣蛋白。在体内，HSP90的客户蛋白多达400余种，这些客户蛋白包括跨膜酪氨酸激酶（HER/neu、EGFR、MET、IGF21R)，亚稳信号蛋白(Akt、Raf21、IKK)，成熟信号蛋白(p53、kit、Flt3、v2Src)，嵌合信号蛋白(NPM2ALK、Bcr2Abl)，甾体激素受体，细胞周期调节因子(cdk4、cdk6)等大多与肿瘤的发生和演进有着密切的关系，并且在恶性肿瘤中处于过度表达或持续激活状态[3,4,5,6]。
总体而言，HSP90就相当于人体内的一个“开关”，处于很多细胞信号通道的上游，这些客服蛋白为其“子开关”，HSP90通过改变他们的构象，即可影响癌细胞的生存情况。当已有的疗法由于肿瘤基因改变导致肿瘤细胞通过分支信号通路来减少对原有药物抑制通路的依赖性时，数量众多的HSP90客户蛋白往往都直接或间接参与这些新的通路的调节，因此，抑制HSP90的功能便可导致其客户蛋白不稳定并最终经蛋白酶体途径降解，并切断肿瘤对分支信号的依赖性，HSP90下游靶点的耐药性得以解决。相关研究已经证明，一些已经发生耐药的肿瘤对HSP90抑制剂仍然表现出显著的敏感性，暗示HSP90抑制剂可以作为一种针对耐药性的治疗策略[7,8]。
HSP90抑制剂全球在研情况
目前，HSP90抑制剂已经进入第二代研究，有近10余个候选物正在进行临床试验，并在非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌和急性白血病等多种癌症中表现出积极的临床疗效。
理想很丰满，现实很骨感
自从第一个HSP90抑制剂20世纪90年代进入临床研究以来，在众多制药公司投入了极大的热情与精力的情况下，研究者采用联合用药、单独用药或适应症切换等多种不同的研发策略，30年间近30余个进入临床试验的候选药物，超20个候选物宣布临床失败。目前，全球仍无一个HSP90抑制剂获批上市。其中，Efungumab曾两度向欧盟提交上市申请，终因产品的安全性及质量问题未获通过。另外，Synta公司用于治疗NSCLC的明星产品Ganetespib，前期研究都表现出了极具潜力的治疗效果，原本以为是最有希望上市的HSP90抑制剂，但在临床三期试验中，基本没有表现出治疗有效性(PFS:4.2vs4.3M)。此外，进入临床3期的17-AGG和17-DMAG均因脱靶毒性而不得不终止临床。
展望
新药研发失败乃家常便饭，HSP90靶点研究遇到的挫折本也无可厚非，但笔者以为，在靶向药物研究技术相对成熟的今天，HSP90的境况实在让人感到困窘。从研究者的初衷及作用机理来看，HSP90本寄希望于兼顾单靶点的安全性和多靶点的有效性来解决临床耐药性问题，但目前并未达到人们的预期。通过前期的研究，总结已有的经验，后续研究者仍需进一步的寻找其分子和细胞层面的作用机制及控制药物敏感性基因[10]，同时可从以下几个方面改变研发策略[11, 12]。
1）减小热激化响应
热激化响应（HSP）由保护器官免于外部不利环境的高度保守的热休克因子1（HSF1）调节激活，HSF1从HSP90-Inhibitor复合物中释放后可导致存活蛋白如HSP70、HSP40、HSP27的上调，从而反过来降低抑制剂的活性，因此，减少热刺激有助于提高HSP90抑制剂的活性。
2）采用联合用药策略
多项研究结果表明，HSP90抑制剂在临床前研究中表现出非常显著的细胞静止效应，而在体内，与其他药物临床使用，更有助于提高其杀死肿瘤细胞的能力。
3）通过可视化的技术（如PETS、携带放射性元素药物）在线监测药物在体内的行为，更加直观的了解靶点——抑制剂复合物的形成以及PK/PD，以此提高药物研发的成功率。
4）优化给药剂量及方案
5）优选二线疗法
参考文献
[1] 徐炎, 李学军. 多靶点药物治疗及药物发现[J]. 药学学报, 2009(3):226-230.
[2] Ullrich SJ, Robinson EA, Law LW et al. A mouse tumor-specifictransplantation antigen is a heat shock-related protein[J].Proc Nat Acad Sci. 1986, 83: 3121–3125.
[3] Johnson JL, Toft DO. A novel chaperone complex for steroid receptors involving heat shock proteins, immunophilins, and p23[J]. J Biol Chem, 1994, 269: 24989–24993.
[4] Samant RS, Clarke PA, Workman P. The expanding proteome of the molecular chaperone HSP90[J].Cell Cycle, 2012, 11: 1301–1308.
[5] Prince T &Neckers L (2011) A network of its own:the unique interactome of the HSP90 cochaperone,Sba1/p23.Mol Cell, 43, 159–160.
[6] Echeverria PC, Bernthaler A, Dupuis P, et al. An interaction network predicted from public data as a discovery tool: application to the HSP90 molecular chaperone machine[J]. PLoS ONE, 2011, 6: e26044.
[7] 蒋涛, 周彩存. ALK阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药的机制和治疗措施[J]. 中国肺癌杂志, 2015(2):69-74.
[8] 赵志敏. HSP90分子抑制剂拮抗肿瘤耐药的研究进展[J]. 现代生物医学进展, 2014, 14(15):2967-2971.
[9] Shames D S , Minna J D . IP6K2 is a client for HSP90 andatarget for cancer therapeutics development.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, 105(5):1389-1390.
[10] 李爱华, 宋丽华. 以HSP90为靶点的靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J]. 中国医疗前沿, 2013(23).
[11] Butler L M ,Ferraldeschi R , Armstrong H K , et al. Maximizing the Therapeutic Potential of HSP90 Inhibitors[J]. Molecular Cancer Research, 2015:1541-7786.MCR-15-0234.
[12] Shrestha, Liza, Bolaender, et al. Heat Shock Protein (HSP) Drug Discovery and Development: Targeting Heat Shock Proteins in Disease[J]. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2016, 16(25).
