今日，Vertex Pharmaceuticals宣布其在研下一代矫正剂VX-659，与tezacaftor和ivacaftor构成的三联组合疗法，在两项治疗囊性纤维化（CF）患者的3期试验中，皆取得了积极顶线结果。该三联组合疗法统计显著地改善了CF患者的肺功能（检测标准为一秒用力呼气容积占预计值的百分比，ppFEV1）。
CF是一种罕见的会缩短患者寿命的隐性遗传疾病，在北美、欧洲和澳大利亚约有75000名患者。CF是由于编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的基因发生突变，导致CFTR蛋白缺陷或缺失引起的遗传病。CFTR基因中有约2000个已知的突变。CFTR蛋白的功能缺陷或缺失导致许多器官细胞中盐和水的流入和流出不均衡，在肺部会造成异常粘稠的粘液积聚，引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，并最终导致死亡。患者的中位死亡年龄在20岁左右。所以，CF患者急需一款药物来阻止其肺部病情进展，延长生命。
▲CF由CFTR蛋白功能异常造成，影响细胞的水、氯离子平衡，最终导致肺部等多种器官功能障碍（图片来源：Vertex官网）
新一代CFTR蛋白矫正剂可以从不同角度恢复携带F508Del突变CFTR蛋白的功能，进而改善CF患者呼吸功能。Tezacaftor可以通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平来增强CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通过延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。
此次报道的第一个3期试验，旨在评估在携带单拷贝F508del突变和一个功能最小化突变的CF患者中，与三联安慰剂相比，VX-659三联组合疗法的有效性和安全性。试验达到了其主要终点，在第4周时，与基线相比，三联组合疗法组的ppFEV1的平均绝对值改善了14%（p<0.0001），安慰剂组为-1%。
此次报道的第二个3期试验，旨在评估在携带纯合子F508del突变的CF患者中，与二联组合疗法tezacaftor和ivacaftor加安慰剂相比，VX-659三联组合疗法的有效性和安全性。试验达到了其主要终点，在第4周时，与基线相比，三联组合疗法组的ppFEV1的平均绝对值改善了10.2%（p<0.0001），二联组合疗法加安慰剂组为0.3%。
为期至少24周的两项试验都在进行中，进一步试验将补充更多安全性和次要终点数据。除了本次报道的顶线中期分解结果分析之外，三联组合疗法皆显示出良好安全性。
另外，另一个三联组合疗法方案（矫正剂VX-445，tezacaftor和ivacaftor）的3期试验已经完成患者注册，预计在2019年第一季度会取得中期数据分析结果。
Vertex全球药物开发和医疗事务执行副总裁兼首席医学官Reshma Kewalramani博士表示：“本次发布的数据，标志着Vertex努力开发新CF药物过程的一个重要里程碑。这些数据表明，三联组合方案可能为绝大多数携带至少一个拷贝F508del突变的CF患者提供的重要临床益处。Vertex计划在明年第一季度评估VX-445和VX-659三联组合方案的数据，并选择最佳方案提交给监管机构。我们目标是尽快为那些携带一个F508del突变和一个功能最小化突变，以及纯合子F508del突变的患者带来新的疗法。”
