血友病是一种X连锁的单基因隐性遗传病。它的特征是血液凝结级联反应受到破坏。在A型血友病中，凝血因子VIII（FVIII）缺失，而B型血友病中因子IX（FIX）缺失，导致失控的出血事件。关节内和肌肉内出血是最常见的临床症状。重复关节出血会导致永久性关节损伤，关节疼痛和活动幅度受限，严重影响患者生活质量。
治疗血友病的药物类型正在出现显著变化，基因疗法和蛋白工程学的进展带来了潜在的创新疗法。今年早些时候，《Nature Reviews Drug Discovery》对血友病的药物现状和未来进行了盘点，在这篇文章中，药明康德的微信团队将与读者分享这篇盘点中的精彩内容。
血友病的现有疗法
凝血因子替换疗法挽救了很多血友病患者的生命。目前替换疗法使用的凝血因子可以是重组蛋白，或者是从血浆中提取的凝血蛋白。它们可以作为预防疗法或者在出血事件发生时作为急性疗法。重组FVIII和FIX可以具有和血浆中提取的凝血因子类似的半衰期，或者延长的半衰期（EHL），延长的半衰期能够让患者接受治疗的频率降低。例如，拜耳（Bayer）公司在今年8月获得FDA批准上市的Jivi（BAY94-9027）就是一种通过聚乙二醇修饰延长半衰期的重组FVIII。在临床试验中，它的半衰期是对照组的1.4倍。
虽然大多数血友病患者的症状可以被替换缺失的凝血因子控制，但是患者体内出现替换因子抑制剂（对药物产生的抗体）是替换疗法可能出现的最严重的并发症之一。体内产生抑制剂的患者需要接受免疫耐受诱导（ITI）疗法，用高水平的凝血因子让抑制剂饱和。但是如果ITI不适用或者失效，患者可以接受旁路制剂的治疗：例如重组凝血因子VIIa（NovoSeven；诺和诺德）或者抗抑制剂凝血复合体（FEIBA，夏尔）。它们可以直接激活因子X，从而绕过对FVIII和FIX的需求。
去年11月，罗氏研发的Hemlibra（emicizumab）获得FDA批准上市。这是接近20年来第一款治疗产生FVIII抑制剂的A型血友病患者的新疗法。Hemlibra是一种双特异性抗体，它能够模拟FVIII的功能，将凝血因子IXa和X结合在一起。Hemlibra不但是第一款获批的皮下注射血友病疗法，而且是首款治疗血友病的非凝血因子疗法。今年10月，FDA批准Hemlibra用于治疗不含FVIII抑制剂的A型血友病患者，大幅度拓展了适用于接受Hemlibra治疗的患者范围。与FVIII替换疗法相比，Hemlibra不但可能更有效地降低出血风险，而且可以给患者提供在每周、每两周，和每四周接受皮下注射的选择，这大幅度提高了患者接受治疗的灵活性。
血友病的在研疗法之一，基因疗法
目前有几种在研基因疗法试图恢复内源FVIII和FIX的表达，从而减少出血事件。基因疗法的优势在于它们可以减少接受预防性因子替换疗法的频率，甚至完全消除预防性因子替换疗法的需求。
治疗血友病的基因疗法可以分为两种，一种利用AAV载体帮助在患者体内表达缺失的FVIII或者FX。例如BioMarin公司开发的valoctocogene roxaparvovec（BMN270）通过AAV载体帮助在肝细胞中表达FVIII。该疗法在临床1/2期试验中能够将患者年出血率降低97%，而且患者FVIII用量平均减少96%。Spark Therapeutics公司类似的基因疗法SPK-8011在1/2期临床试验中也将A型血友病患者年出血率降低了97%，并且患者的FVIII需求降低了97%。Spark公司与辉瑞（Pfizer）公司联合开发的SPK-9001在治疗B型血友病患者的1/2期临床试验中也表现处良好疗效，将患者年出血率降低了98%。
能够显著降低患者的出血率并且消除因子替代疗法的需求，对患者来说，无疑是改变他们生活的好消息。不过这种基因疗法也有它自己的风险，通常对于产生FVIII和FIX抑制剂的患者来说，这些基因疗法并不适用。不过Spark公司已经开发了一种针对携带FVIII抑制剂患者的新型AAV基因疗法，这种名为SPK-8016的基因疗法已经获得FDA的IND批准。另外，对AAV载体的免疫反应可能降低免疫疗法的疗效，并且让患者通常无法第二次接受基因疗法。
另一种基因疗法试图使用基因编辑手段，纠正患者体内编码FVIII或FX的基因上的错误，从而达到恢复凝血因子表达的目的。目前Sangamo Therapeutics公司基于锌指核酸酶的SB-FIX疗法已经获得批准进行1/2期临床试验。
在研疗法之二，非凝血因子，非基因疗法
Bioverativ公司正在开发一种双特异性抗体，用于治疗A型血友病患者（该公司已被赛诺菲收购）。Apitope公司正在开发一种抗原特异性免疫疗法（ATX-F8-17），用于治疗产生FVIII抑制剂的A型血友病患者。这些产品都处于研发初期。
Alnylam和赛诺菲公司联合开发的fitusiran是一种siRNA疗法。它靶向抗凝血酶III（ATIII），这是一个内源性凝血抑制剂。通过降低ATIII的生成，fitusiran可以提高血液的凝结能力。与Hemlibra一样，fitusiran也可以通过皮下注射施药。而与Hemlibra不同的是，fitusiran的适用性更为广泛，它可以用于治疗A型和B型血友病患者，不管他们有没有生成凝血因子抑制剂。目前，fitusiran在2/3期临床试验中接受检验。
与之相似的策略是靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）的在研疗法，它们也可以用于治疗A型和B型患者，不需考虑抑制剂生成问题。目前领先的在研疗法是诺和诺德的concizumab，它是一种人源化单抗，通过抑制TFPI来提高凝血酶的生成。它目前在2期临床试验中接受检验，结果有望在今年年底或明年初公布。
延长凝血因子半衰期的新技术探索
目前有多种技术可以延长凝血因子的半衰期，其中包括聚乙二醇修饰（使用这一技术的产品包括夏尔治疗A型血友病的Adynovate/Adynovi）或蛋白融合（使用这一技术的产品包括Bioverative公司治疗A型血友病的Eloctate/Elocta和CSL Behring治疗B型血友病的的Idelvion）。但是不管使用哪种蛋白工程技术，试图延长FVIII半衰期的努力至今效果都不太理想。有些患者仍然每隔一天就需要接受这些EHL产品的注射。与之相反，FIX的半衰期可以通过聚乙二醇修饰和蛋白融合得到显著延长，有些患者每10-14天才需要接受一次注射。
诺和诺德的N8-GP是聚乙二醇修饰的重组FVIII蛋白，它处于3期临床开发中。N8-GP在3期临床试验中作为每隔四天注射一次的预防性疗法，可以将患者的年出血率降低96%。
现在各个公司开始探索聚乙二醇修饰和蛋白融合以外的延长凝血因子半衰期的技术，例如Bioverativ/Amunix联合开发的治疗A型血友病的BIVV001和治疗B型血友病的BIVV002，延长半衰期所使用的方法为Amunix公司开发的创新XTEN蛋白修饰方法。Bioverativ公司在今年10月公布的最新1/2a期临床数据表明，BIVV001能够将FVIII的半衰期延长到37个小时，是通常重组FVIII的四倍（9.1小时）。这意味着患者可能只需每隔一周或更长时间才需要接受一次注射。
延长半衰期的技术同时被用在旁路制剂上。OPKO公司在研发的OPK88005是一种在肽链C末端进行修饰的因子VIIa，它可以用于预防性治疗表达凝血因子抑制剂的A型和B型血友病患者。目前它在2a期临床试验中接受检验。
Rani Therapeutics和夏尔公司在检测使用Rani公司的Pill技术开发口服FVIII，但是这种方法的效率和生物利用率仍然未知。
展望未来
凝血因子替代疗法是目前市场上血友病疗法的绝对主流，占据2017年总销售额的99.9%以上。据专家预测，它们仍然是主要的血友病疗法，不过今后十年
