这项研究成果以“Insights into pathogenesis of five novel GCK mutations identified in Chinese MODY patients”为题发表在《metabolism》杂志上。
糖尿病分型与MODY
2017年，国际糖尿病联合会（IDF）发布了第八版糖尿病地图。数据显示，去年，全球20-79岁的糖尿病患者数量已达4.25亿,。如果不采取任何措施，到2045年，全球糖尿病患者数量将增加至近7亿。
据IDF的报告介绍，糖尿病有3种主要类型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中，1型糖尿病可影响任何年龄段的人群，但常发生在儿童或年轻人；2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，多发生于成年人，但在儿童和青少年人群中日渐增多；妊娠期糖尿病对母婴健康都有严重影响，母亲和孩子未来患2型糖尿病的风险均增加。
除以上3种主要的类型外，IDF还总结了两类较少见的糖尿病类型：1）单基因糖尿病（monogenic diabetes）；2）继发性糖尿病（secondary diabetes，）。其中，单基因糖尿病是由单个基因突变所致。研究发现，约有1%-5%的糖尿病病例属于单基因糖尿病，典型例子包括新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus）以及青少年成人起病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）。
MODY发病年龄一般小于25岁，迄今为止至少有13种类型，其发病年龄与1型糖尿病相近，而临床表现与2型糖尿病相似，因此，临床表型的重叠导致MODY极易被误诊。根据MODY患病率推算，中国MODY患病人数已超过百万或达几百万。但是，全国性MODY的遗传流行病学调查尚未展开，95%以上的内科医生不认识MODY，这就导致了中国90%以上的MODY被误诊、误治。
基因检测为MODY诊断方式
MODY属于常染色体遗传病，发病原因源于基因突变因此，对MODY患者确诊必须进行基因检测。据悉，欧洲MODY的基因检测和诊断处于国际领先水平，有全面、系统的全国性登记研究中心。而在中国，MODY的基因诊断以及全国性的登记研究仍较匮乏。
医生没有基因数据，凭借经验判断，常常会出现误诊或漏诊的情况，例如一些青少年发病的MODY患者被误诊为1型糖尿病，接受本不需要的胰岛素治疗。精确的基因诊断意味着后续的个体化治疗和预后，这对于患者及其家庭有着重大意义。因此，我们必须寻找中国人自己的致病基因，解决基因诊断与分型，才能实现个体化治疗，并为其家属提供遗传风险评估与咨询。
揭秘致病基因——GCK
在这项发表于《metabolism》杂志的前沿成果中，刘丽梅教授团队通过研究96个中国MODY家系，在MODY基因筛查过程中发现了10种GCK基因突变，其中5种是国际尚未报道的新致病突变。MODY2患病率高达10.4%。
进一步研究发现，10种突变可分别引起分子结构不同程度的变化和不稳定性，导致GCK活性缺陷。例如，V222D、E236G及R186X 3种突变均引起酶活性完全丧失：V222D突变破坏大结构域疏水核心、E236G突变失去了周围的盐桥键、R186X突变则减少了GCK与葡萄糖的结合位点。其他7种类型突变则通过不同程度降低GCK活性，引起与调节蛋白相互作用改变，最后导致MODY2的发生。
此外，研究中还发现，31%的MODY2患者出现胰岛素抵抗迹象。当胰岛素抵抗不存在时，常规的低血糖治疗不能改善MODY2患者的糖化血红蛋白，这也意味着，临床上遇到这类MODY2患者，可采取饮食控制、无需用降糖药治疗的精准疗法。
重要意义
2013年，刘丽梅教授团队率先发现了第一个中国MODY的致病基因KCNJ11/MODY13，此次发表的研究再次揭示了中国MODY2患者最常见的10种GCK基因突变（。这两次发现都对中国糖尿病精准医疗的发展具有里程碑式的意义：
首先，研究提示人们要实现糖尿病的正确分型，把MODY从1型或2型糖尿病中鉴别出来，然后再进行其亚型分类，实现个体化的精准治疗；其次，研究督促人们对MODY这种遗传性糖尿病及时进行遗传咨询，对家族中发病及未发病的突变携带者进行统一管控，防止误诊、误治；最后，对MODY的研究也提醒政府有关部门尽早立项，开展全国大规模糖尿病遗传流行病学调查，这对于尽快制订MODY诊疗指南意义重大。
随着国家对包括MODY在内的糖尿病诊治项目的医疗资源投入的增加，以及诸如刘丽梅教授等优秀科研成员对于中国MODY-X人群致病基因坚持不懈的探索，我国必将迎来MODY基因诊断和个体化药物靶向治疗的春天。
刘丽梅教授简介
刘丽梅，二级教授、博士生导师、研究员、医学博士、博士后
上海领军人才；上海市优秀学科带头人；上海市优秀留学回国人员。
上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所副所长；中华医学会医学遗传学会委员、上海医学会医学遗传学会副主任委员、高级遗传咨询师；上海内分泌学会委员；中华医学会糖尿病微血管学组委员；Journal of Bio-X Research编委。精通两门外语（英、日语）。
主要从事内分泌代谢病，特别是特殊类型糖尿病（如青少年的成人型糖尿病即MODY、线粒体糖尿病、新生儿糖尿病）、2型糖尿病及其并发症、肥胖和高血压的遗传、分子机制、 基因诊断与精准医疗研究。近年主持6项国家自然基金面上、3项上海市科委研究项目。
2006年率先世界发现“中国第一例世界第三例”MODY6家系； 2010年率先发现“PPARG-P12A突变与吸烟相互作用促发中国人糖尿病肾病的机理”；2013年率先世界发现“首个中国MODY”致病基因KCNJ11； 2018年率领团队再度揭秘中国MODY中患病率最高的MODY2致病基因密码GCK。荣获“2013年中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖“、2014年"国际糖尿病十大热点"第一名、2015年"科学中国人年度人物"； 2017年中华医学会糖尿病学年会“优秀论文奖”。 荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步三等奖、上海医学科技奖等奖项。2011年获美国ADA“大会专题报告发言荣誉证书；荣获国家高级遗传咨询师证书。近年以第一、通讯作者在Diabetes Care、Diabetologia、Int J Obes、metabolism等国际糖尿病、肥胖、代谢权威杂志上发表SCI收录论著50余篇，主编《糖尿病肾病》、参编项坤三院士主编的《特殊类型糖尿病》、贺林院士主编的《今日遗传咨询》、《临床遗传学》等。
MODY患者的发现与诊治
目前，刘丽梅团队正面向全国，接受各地MODY型糖尿病患者及其家族的遗传咨询，并可为患者免费进行GCK和KCNJ11等14种MODY基因的诊断，并提供最佳个体化精准治疗方案。
参考资料：
有这个“坏基因” 的人，50岁时其中80%会患新型糖尿病
2017年，糖尿病突破进展TOP15（“辟谷”能治糖尿病、新技术或终结胰岛素注射……）
揭秘中国MODY最常见致病基因密码，开启糖尿病精准医疗时代
