肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（BMS）近日在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上公布了备受业界关注的免疫肿瘤学组合疗法Opdivo+Yervoy治疗多种类型癌症的最新研究数据。结果显示，该免疫组合在肾细胞癌、黑色素瘤、结直肠癌、膀胱癌治疗方面均表现出显著疗效。
Opdivo和Yervoy通过靶向免疫系统中不同的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，其中Opdivo靶向阻断PD-1/PD-L1通路，Yervoy则靶向阻断CTLA-4。
特别值得一提的是，Opdivo和Yervoy均属于诺奖级别的免疫疗法。今年10月1日，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，两位免疫学家（美国德克萨斯大学James P.Allison教授和日本京都大学Tasuku Honjo教授）获奖，理由是：发现抑制免疫负调节的癌症疗法。其中，前者发现了针对CTLA-4的免疫检查点疗法，后者发现了针对PD-1的免疫检查点疗法。
以下为Opdivo+Yervoy组合疗法（以下简称“OY组合”）在四种癌症中的最新数据：
1、一线治疗晚期或转移性肾细胞癌：显著延长无治疗生存期
来自III期临床研究CheckMate-214的一项最新分析显示，OY组合一线治疗既往未接受治疗的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）显著延长了无治疗生存期（TFS）。
最少随访30个月的数据显示，OY组合组有36%的患者仍然存活且不需要后续治疗，而接受辉瑞靶向抗癌药Sutent（sunitinib）治疗的患者中为16%。在停止治疗的2年中，OY组合组有19%的患者仍保持无需治疗，Sutent治疗组为6%。
与Sutent相比，OY组合组TFS显著延长，并与最佳总缓解无关（p＜0.0001）。停止治疗2年后，OY组合组实现完全缓解或部分缓解的患者中有42%保持无需后续治疗，Sutent组为12%；在同一时间点，OY组合组有12%的患者病情稳定保持无需治疗，Sutent组为6%。
同样地，在横跨PD-L1亚组患者中，均观察到了OY组合相对于Sutent的TFS收益。在PD-L1≥1%的患者中，停止治疗2年后，OY组合组有27%保持无治疗，Sutent组为8%（p=0.0002）；在PD-L1＜1%的患者中，停止治疗2年后，OY组合组有18%保持无治疗，Sutent组为5%（p＜0.0001）。
BMS黑色素瘤及生殖泌尿系统癌症开发负责人Arvin Yang博士表示，“这项最新的分析表明，随着时间的推移，在CheckMate-214研究现有的证据基础上获得了持续的临床受益，包括更优的总体生存和持久的缓解，无论PD-L1表达状态如何。这些数据继续加强了我们致力于改善患有这种最常见类型肾癌成人患者预后的坚定信念。”
2、一线治疗晚期黑色素瘤：表现出可持续的4年生存受益
来自III期临床研究CheckMate-067的4年期数据显示，用于晚期黑色素瘤一线治疗时，与Yervoy单药治疗相比，OY组合继续表现出持久、长期生存受益。
最少随访48个月的数据显示，OY组合治疗4年总生存率为53%，Opdivo单药组为46%，Yervoy单药组为30%。此外，经历完全缓解的患者比例继续增加，OY组合组为21%、Opdivo单药组为18%、Yervoy单药组为5%。
此外，在4年期分析时间点，对仍存活的患者开展的一项分析显示，与单药治疗组相比，OY组合组有更高比例的患者无治疗（treatment-free，例如：停止研究药物以及未接受系统性后续治疗），具体数据为：OY组合组为71%，Opdivo单药组为50%，Yervoy治疗组为39%。
安全性方面，OY组合安全性与以往研究一致，没有发现新的安全信号和额外的治疗相关死亡事件。
CheckMate-067研究的研究员F.Stephen Hodi表示，“来自该研究的4年数据代表着接受OY组合一线治疗的晚期黑色素瘤患者群体中时间最长的随访结果，这些最新结果进一步支持了OY组合治疗晚期黑色素瘤的长期科学原理，并增强了我们对联合用药的潜在长期生存受益的理解，而不论PD-L1表达水平如何。就我们所知，目前在其他随机化研究中还没有观察到任何药物随访4年高达53%的总生存率数据。”
3、一线治疗MSI-H或dMMR转移性结直肠癌：表现出持久的临床益处，客观缓解率达60%
来自II期临床研究CheckMate-142一个队列的新数据显示，Opdivo联合低剂量Yervoy一线治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）表现出持久的临床益处。中位随访13.8个月，研究员评估的客观缓解率（ORR，主要终点）为60%（95%CI:44.3-74.3），完全缓解率（CR）为7%。患者对联合治疗的缓解持久，在数据截止时，中位缓解持续时间（DOR）还未达到，病情实现缓解的患者中有82%的患者继续缓解、74%的患者缓解持续6个月以上。
在12周或更长时间内，OY组合的疾病控制率（DCR）为84%（95%CI:70.5-93.5）。随访1年时，总生存（OS）率为83%（95%CI:67.6-91.7），无进展生存（PFS）率为77%（95%CI:62.0-87.2），中位OS和中位PFS尚未达到。
BMS胃肠癌开发负责人Ian M. Waxman表示，“来自CheckMate-142研究的结果突出了Opdivo联合低剂量Yervoy一线治疗肿瘤表达MSI-H或dMMR生物标志物mCRC患者的疗效持久性，两种免疫疗法通过不同的作用机制增强抗肿瘤免疫应答，其协同作用可能为这类难治性患者提供额外的益处。截至目前，该组合疗法是首个也是唯一一个在这类难治性患者群体中显示出临床受益的免疫肿瘤学联合疗法，进一步证实了我们的精准医学方法。”
4、治疗含铂化疗预治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）：表现出治疗潜力
来自I/II期临床研究CheckMate-032的数据显示，在含铂化疗预治疗的转移性尿路上皮癌（mUC）患者中，与O3:Y1（Opdivo 3mg/kg+Yervoy 1mg/kg）组合方案和Opdivo单药治疗相比，O1:Y3（Opdivo 1mg/kg+Yervoy 3mg/kg）组合方案治疗组获得了更高的ORR。入组该研究的患者先前已过度预治疗（heavily pretreated），其中大多数患者先前已接受至少两种治疗方案。
数据显示，O1:Y3治疗组扩展队列最少随访7.9个月，ORR为38%（95%CI:28-49）；O3:Y1治疗组患者最少随访38.8个月，ORR为27%（95%CI:19-37）；Opdivo治疗组患者最少随访37.7个月，ORR为26%（95%CI:16-37）。
该研究的次要终点中位PFS和OS，O1:Y3治疗队列（分别为：4.9个月[95%CI:2.7-6.6]，15.3个月[95%CI:10.1-27.6]）略高于O3:Y3组（分别为：2.6个月[95%CI:1.4-3.9]，7.4个月[95%CI:5.6-11.0]）和Opdivo组（分别为：2.8个月[95%CI:1.5-5.3]，9.9个月[95%CI:7.3-21.1]）。该研究中，OY组合的总体安全性与先前研究中一致。
BMS黑色素瘤和泌尿生殖肿瘤开发负责人Arvin Yang表示，“OY组合已经在广泛的肿瘤类型和治疗背景中显示出了持久的疗效。来自CheckMate-032的数据同样非常令人振奋，对于已接受含铂化疗预治疗的mUC患者中，该组合疗法是一种很有前途的治疗方案。这些数据也支持了正在评估该组合疗法一线治疗mUC患者的另一项研究CheckMate-901。我们将继续致力于充分探索免疫肿瘤学为基础的治疗方案，并期待看到这种重要的联合治疗方案进一步造福这一患者群体。”
