日前，Loxo Oncology公司在2018年第19届世界肺癌大会上，宣布了该公司的在研药物LOXO-292，在治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的全球性1/2期临床试验的最新中期结果。试验结果提供了LOXO-292表现出持久活性的初步证据。
在编码RET蛋白激酶的基因上出现的变异包括融合和激活性点突变，这会导致RET信号通路过度激活和无法控制的细胞增长。RET融合在大约2%的NSCLC中出现，而激活性RET点突变在大约60%的甲状腺髓样癌（MTC）中出现。携带RET融合或RET点突变的肿瘤主要依靠这一激活的蛋白激酶来支持他们的增殖和生存，因此他们对靶向RET的小分子抑制剂非常敏感。
Loxo公司研发的LOXO-292是一种口服，特异性RET抑制剂。它不但能够抑制天然RET信号通路，而且可以抑制肿瘤可能产生的抗性机制。而这些抗性机制是限制其它疗法疗效的重要原因。LOXO-292已经获得FDA授予的突破性疗法认定。
肿瘤中RET基因变异的两种主要方式
在名为LIBRETTO-001的开放标签1/2期临床试验中，携带RET融合的NSCLC患者，RET点突变的MTC患者和其它RET活性上升的癌症患者接受了LOXO-292的治疗。这些患者都已经接受过多种前期系统性疗法。39%的患者接受过铂基化疗和PD-1或PD-L1抑制剂疗法。
最新的中期数据分析表明，在38名携带RET融合的NSCLC患者中，26名患者出现客观缓解（依据RECIST 1.1）。总缓解率为68%（26/38）（95% CI：51%-83%）。在26名出现缓解的患者中，96%（25/26）的患者仍然在接受治疗，92%（24/26）的患者仍处于缓解期。仍在接受治疗的患者的中位随访期为9.5个月。缓解期最长的一位患者已经接受治疗超过14个月。
LOXO-292部分临床试验数据
“我很高兴能够与肺癌世界大会的与会者分享LOXO-292治疗RET融合阳性肺癌患者的疗效，”哈佛大学医学院的医学教授兼丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）胸部肿瘤学家Geoffrey R. Oxnard博士说：“今天的数据为LOXO-292能够在接受过多次治疗的患者中表现出持久的疗效提供了令人鼓舞的证据。”
