几十年来，无数科学家奋斗在研究神经退行性疾病的第一线，想要找到背后的生物学机理，为全世界的患者带来治疗的希望。那么多年过去了，人类在这一领域的进展依然不容乐观。目前，针对诸多神经退行性疾病，我们依旧缺乏有效的治疗方案。而对于其中最为常见的阿兹海默病，我们甚至开始怀疑，几十年来的假说是不是错了……
在领域进展缓慢的当下，哈佛医学院袁钧瑛课题组在今日带来了一项重磅研究，有望解释为何衰老会增加神经退行性疾病的风险。这项研究发表在了顶尖学术期刊《细胞》上。
在这项研究中，科学家们将目光投向了两种神经退行性疾病——肌萎缩性侧索硬化症（渐冻人症，ALS）与额颞叶失智症（FTD）。先前人们发现，在患有这两种疾病的患者里头，大约有十分之一会出现相同的基因突变，影响一个叫做TBK1的蛋白质的功能。它与程序性细胞死亡和神经炎症有关，而这些都是神经退行性疾病的标志。
这个蛋白究竟是怎样影响了疾病的发展呢？为了回答这个问题，科学家们在小鼠体内敲除TBK1基因，想要观察其带来的后果。但实验结果一度难以解读：只缺少一条TBK1基因的小鼠和普通小鼠看起来一样正常，而缺少两条TBK1基因的小鼠，则会在出生前死亡。看起来，这条研究方法似乎是一个死胡同。
但研究人员们没有就此停下探索的脚步。他们设计了一个巧妙的实验——过去的研究发现，RIPK1同样在程序性细胞死亡和神经炎症中起到了关键的作用，并与神经退行性疾病有关。这个蛋白会不会和TBK1发生关联呢？果不其然，当RIPK1的活性得到抑制后，哪怕TBK1基因都失去了功能，这些小鼠也能存活，并健康发育。这表明TBK1的功能与RIPK1息息相关，而后续的研究也证实，TBK1在胚胎发育过程中，会抑制RIPK1的活性。
这一下子让研究人员们想到了另一个能抑制RIPK1的蛋白——TAK1。有趣的是，随着衰老，TAK1的表达量会不断下降。在ALS患者中，这一下降趋势更为明显。研究表明，一旦TBK1与TAK1的活性同时下降，小鼠就会表现出ALS与FTD的典型症状，大脑中的神经元数量也会明显减少。而当RIPK1的活性被抑制后，这些症状能得到逆转。
基于这些发现，科学家们提出了一个模型。他们指出，TBK1与TAK1就好像是RIPK1的双重刹车，抑制这个蛋白的功能。如果一个刹车坏了（比如TBK1发生突变），另一个刹车（TAK1）还能继续起作用。然而，随着年龄增大，TAK1的表达量也会下降。这就好像另一个刹车也发生了松动，最终导致RIPK1活性的失控，带来细胞死亡和神经炎症。这能够解释为什么一些TBK1发生突变的患者直到老年才会发病。
“我们的研究描述了首个将衰老与神经退行联系起来的分子事件。这些洞见非常重要，能帮助我们了解为何衰老个体容易患上神经退行性疾病。”本研究的通讯作者袁钧瑛教授说道。
袁教授同时指出，这一发现对于目前的基础科研来说，也有实际的指导意义。目前，我们的许多疾病模型都没有考虑衰老的影响。今日发表的这篇论文，将让我们从全局思考疾病，带来更好的临床试验，增加我们找到潜在疗法的几率。
我们再次祝贺袁教授的团队能在神经退行性疾病领域做出重要突破，也期待这一发现能顺利转化，为患者早日带来创新疗法。
