对含氟化合物的研究到现在已经有200多年历史了，前期主要是对无机氟化物的探索和研究。1812年法国科学家在HF中发现一种新的元素，并命名为Fluorine，这是F元素第一次显示在人类面前。随着时间的推移和研究的深入，大量的含氟化合物被发现、应用，氟化学也取得了很大的进步。
1.1896年，氟乙酸乙酯被合成出来；
2.1938年，聚四氟乙烯(PTEE)被研究发现；
3.1954年，氟化醋酸可的松被合成出来，且相对于醋酸可的松而言，展示了强大的消炎活性；
4.1957年，5-氟尿嘧啶被合成。
随着越来越多的含氟化合物被合成出来，氟原子在化合物结构中的独特性质也越来越引起化学家的注意，这为生物活性含氟化合物的研究奠定了基础。比如在酸性基团附近引入氟原子，能够增强分子的酸性，随着氟原子个数的增多，化合物的酸性逐渐增强；在碱性基团附近引入氟原子，则会降低化合物的碱性，从而可以提高化合物的生物利用度。大量的研究表明在有机分子的特定位置引入氟原子或含氟基团可以引起有机分子的生理活性的改变，这是由于氟原子的独特性质决定的。
一、氟原子较小的原子半径。氟原子的原子半径和氢、羟基非常接近，这样氟原子取代其后分子的体积变化很小，而且碳-氢键的氧化代谢是一种常见的代谢方式，因此，在药物设计中，通常在小分子化合物中引入氟原子，对易氧化代谢的位点进行保护，选择性地阻止氧化代谢的发生，进而提高化合物的代谢稳定性，延长药物在体内的作用时间。除了氟原子和氢原子的生物电子等排替换之外，三氟甲基和二氟甲基也是提高小分子氧化代谢稳定性的重要基团。
二、氟原子的高电负性。氟原子的电负性是元素周期表中最大的，分子中引入氟原子，分子的构型、偶极矩、酸碱性等都会受到影响。从分子水平上看，当小分子中引入氟原子或含氟基团后，往往会引起小分子亲脂性的变化，而亲脂性在药物吸收、分布以及与受体相互作用等都具有重要作用。氟原子的引入能够增强药物分子的膜通透性以及与靶标蛋白的特定位点形成疏水相互作用。从生理学水平看，含氟药物与无氟药物相比，具有更好的生物通透性和更佳的靶向选择性，因而其用药剂量大大降低。单氟原子取代基通常表现为弱疏水性，而当碳原子上有两个氟原子取代时，由于加和作用，则呈现出强疏水性。三氟甲基的亲脂性较强，并且是强吸电子基团，能引起芳香环电子云密度显著下降，因此，在苯环上引入三氟甲基也是药物设计中的常用策略。在代谢过程中则表现为含氟底物与受体的结合方式不同于非氟底物，从而引发代谢上的复杂的化学反应，形成共价键，使受体不可逆失活。
三、碳-氟键的键能很高。碳-氟键是有机化学中已知的最强的化学键，它不仅较短，而且难以被极化，很难以正离子或自由基的形式离去，因此不能以断裂碳-氢键的方式来断裂碳-氟键，从而使得含氟化合物虽然能够参与代谢过程，但是又具有明显的抗代谢性。
四、氟原子能增加有机分子的亲脂性。由于氟原子能增加分子的亲脂性，使得含氟化合物在生物体内对膜、组织的穿透能力增加，从而提高了含氟化合物在生物体内的吸收和传输速度，而这在药物设计中很是重要，此外，引入氟原子可以在一定程度上改变药物的物理化学性质、提高药物代谢稳定性、改善药物作用时间、增强药效、消除活性代谢中间体以及改善胆汁清除率等等。
基于以上的4个原因，氟原子及含氟基团在药物化学设计中往往承担着改变分子稳定性、亲脂性、酸碱性、构型等重要的作用，而且每年上市的新药中大约有15%-20%都是含氟有机化合物。目前，含氟化合物生理活性与分子结构之间的相关性还只能在某种程度上进行预测。对分子中应该引入什么样的含氟基团以及导入含氟基团的位置，还不能用分子设计的方法得到准确判断。
