乳腺癌是常见肿瘤之一，统计显示我国乳腺癌死亡率高达4/10万人。近年来随着人们对癌症机理的认识不断深入，以及制药技术的发展，催生了多种新型抗乳腺癌药物的诞生，再加上乳腺癌预后的优化，该病死亡率呈逐渐下降趋势。
目前，全球有超过150种正处于临床研究阶段乳腺癌治疗药物。下面，新康界将根据创新性、治疗效果和商业价值综合盘点筛选出其中最具前景的10大在研乳腺癌治疗药物。这10种药物包括了小分子信号通路抑制剂、单抗、抗体偶联药物、治疗性抗肿瘤疫苗等，同时也反映出目前抗肿瘤研发的热点和未来发展方向。
10、Oraxol
Oraxol是一种口服型紫杉醇。紫杉醇是从红豆杉中提取的一种天然抗肿瘤药物，在临床上广泛应用，获批的适应症包括HER2+转移性乳腺癌、卵巢癌、NSCLC。但是，现在市面上销售的紫杉醇药物均需静脉注射给药，给患者带来不便。由于紫杉醇在被吸收前会通过P-糖蛋白（P-gp）泵被胃肠道细胞排出，所以单一的紫杉醇不能通过口服吸收。Oraxol是美国制药公司Athenex将紫杉醇与HM30181A组合开发口服型紫杉醇制剂，其中HM30181A是韩美制药基于口服药物发现平台筛选得到的特异性p-gp抑制剂。Oraxol目前处在治疗多种乳腺癌的III期临床研究阶段，值得指出的是，这款药物已经在国内申报临床：2017年7月6日，重庆惠源医药有限公司和Athenex联合申报的紫杉醇胶囊临床申请获得CDE承办受理，注册分类为2.2类。
09、Keytruda
Keytruda通用名为Pembrolizumab，对于医药行业的人来说，这个名字可以说是如雷贯耳，作为第一个被批准上市的PD-1单抗，其累计被批准的适应症已经达到了9个，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常见的肿瘤。但在乳腺癌方面Keytruda还是个在研药物，由于其靶点是T细胞上的PD-1，并不直接靶向癌细胞，既然该药在治疗其他癌症上表现这么好，理论上抗乳腺癌效果肯定也不错。实际上MSD正在进行Keytruda单药或者联合其他药物数项临床研究，一项I期临床研究表明：Keytruda对 PD-L1 阳性、晚期三阴性乳腺癌患者有 18.5% 的总有效率，另外一项II期临床研究显示Keytruda联合卫材Halaven治疗转移性三阴乳腺癌的总缓解率为33.3%，相信在不久的将来，乳腺癌患者也能用得上Keytruda。
08、Margetuximab
Margetuximab是一款FC片段优化的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体药物。该药由MacroGenics开发，2018年1月FDA授予Margetuximab用于治疗转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者治疗的快速通道认定，这些患者此前曾接受抗HER2靶向治疗。此次授予快速通道的依据主要来自对III期临床试验SOPHIA的中期分析，这是一项Margetuximab联合化疗与Trastuzumab联合化疗相对照的用于转移性乳腺癌治疗的III期研究。这次的中期分析没有发现药物安全问题，同时无进展生存时间（PFS）数据支持SOPHIA继续进行，预计此药2019年能够上市。
07、Ipatasertib
Ipatasertib是罗氏的一种小分子泛Art抑制剂，该药可以抑制3种Art。最初由Array Biopharma开发，2017年8月发布的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、II期LOTUS试验结果显示，与安慰剂对比，Ipatasertib可以显著延长三阴性乳腺癌患者无进展生存时间。此研究进行了一年半的时间，包括124名患者以1:1的比例随机分入紫杉醇联合Ipatasertib组（n=62）和紫杉醇联合安慰剂组（n=62）。每28天给药1次，直到出现疾病进展或出现不能耐受的不良反应。此试验的结果首次证明Art抑制剂可以用于靶向治疗乳腺癌。除此之外还有多项临床项目研究Ipatasertib联合Atezolizumab 以及Taxane等药物治疗三阴性乳腺癌的效果。
06、Trastuzumab duocarmazine
Trastuzumab duocarmazine(SYD985) 是荷兰制药公司 Synthon开发的一款抗体偶联药物，其抗体部分是Trastuzumab(曲妥单抗)，即仿制于年销售额超过60亿美元的赫赛汀，是靶向于人表皮生长因子受体（HER2）的人源化单克隆抗体；而偶联药物部分是基于 Duocarmycin 类似物的vc-seco-DUBA，这种药物可以特异性识别结合HER2过表达的癌细胞，偶联药物与癌细胞DNA 的小凹槽结合，从而导致 DNA 的不可逆烷基化，进而破坏核酸的结构导致肿瘤细胞死亡。2017 年 11 月，Synthon 开始进行了名为TULIP的关键性III期临床，这是一项多中心、开标、随机研究，在 HER2 阳性不可手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者中对 SYD985 与传统治疗方法进行疗效及安全性的对比研究工作。该试验将在美国、加拿大、欧洲和新加坡的 100 个地点进行。2018年1月，基于前期的研究数据，FDA授予SYD985快速通道认定，用于 HER2 阳性转移性乳腺癌 (MBC) 患者的治疗，此药预计将在2020年上市。
05、DS-8201
DS-8201是日本制药企业第一三共的主要在研抗体偶联药物，DS-8201的抗体部分是第一三共专有的人源化HER2抗体，该药通过一个四肽接头与一种新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接。2017年8月被FDA授予突破性治疗方法，在今年6月初举行的2018年美国临床肿瘤学上公布了I期研究结果，此研究评估了DS-8201在晚期/不可切除或转移性实体瘤患者中的效果，这些患者对标准治疗耐药或不耐受。该研究剂量递增阶段的主要终点是DS-8201的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量。结果显示：DS-8201对34例HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体缓解率（ORR）为50.0％，疾病控制率为85.3％；对99例接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用DS-8201的ORR为54.5％，疾病控制率为93.9％，这个I期研究结果可以说是相当令人惊艳，不过其治疗价值还需要更多是临床研究验证。
04、Taselisib
Taselisib是罗氏的一种PIK3CA抑制剂，PIK3CA是PI3K的一种亚型，包括激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）和三阴性的乳腺癌中都可以发现PIK3CA突变，临床前研究报告显示，相对于其他PI3K抑制剂Taselisib治疗乳腺癌的潜力更大；Ib期研究初步显示Taselisib联合氟维司群对HR阳性乳腺癌具有有效性，且耐受性良；最新的III期临床试验表明，Taselisib与常规的激素疗法联合，能够有效延缓晚期乳腺癌进展，并减少30%的癌症恶化风险，此项III期临床研究招募了516名罹患局部晚期或转移性乳腺癌的患者，这些患者均为ER阳性、HER2阴性，且在初步的芳香酶抑制剂治疗后，病情出现恶化或复发。研究表明，接受了联合疗法的患者，癌症恶化风险降低了30%。此外，Taselisib的治疗能额外延缓癌症的恶化达2个月（治疗组7.4个月，对照组5.4个月）。在缓解率上，治疗组的数据为28%，相较对照组的11.9%。目前市场上还没有治疗乳腺癌的PI3K抑制剂上市，主要是由于PI3K在细胞的正常生理功能发挥重要作用，一般的抑制剂有很大的副作用，Taselisib作为一种特异亚型的抑制剂或许能够解开这道难题。
03、Sacituzumab govitecan
Sacituzumab govitecan 是由Immunomedics公司开发的抗体偶联药物，该药抗体部分是人源化的抗Trop-2（肿瘤相关钙信号传导因子2）单克隆抗体，药物部分SN-38是联哌喜树碱有效代谢成份，每个抗体平均携带6分子的SN-38，如果单独服用SN-38将会产生很大的毒副作用，通过抗体将细胞特定的靶向表达Trop-2的癌细胞，理论上可以很好地解决这个问题。2017年12月，在美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的I期/II期篮式试验（Basket trial）结果显示，Sacituzumab govitecan单药可以有效治疗重度治疗后（3线以上）复发或难治的转移性三阴性乳腺癌，这项历时超过4年，入组患者为110名的研究显示，Sacituzumab govitecan治疗的客观缓解率为34%，其中3名为完全缓解、34名为部分缓解。临床获益率为46%。中位持续反应时间为7.6个月、中位无进展生存时间为5.5个月、中位总生存时间为12.7个月。以上结果表明Sacituzumab govitecan单药可以有效治疗重度治疗后（3线以上）复发或难治的转移性三阴性乳腺癌，此药最快或许在2018年年内获批。
02、Talazoparib
Talazoparib 是一款可口服的多ADP核糖多聚酶(PARP)抑制剂，PARP参与单链DNA的修复，具有BRCA1/2突变的细胞对PARP抑制剂的毒性作用比较敏感。与已经上市的PARP抑制剂olaparib相比，Talazoparib 理论上具有更强的抗肿瘤作用个，因为它多了一个被称为“诱捕PARP”的作用，它可以把PARP分子困在DNA上，这样就阻止了DNA的复制。此药目前归属于辉瑞，它的“简历”颇为丰富：此药最初由只有几个人的Lead Therapeutics开发，2010年被BioMarin以最高可达9700万美元的价格收购，Lead Therapeutics按照合同关门大吉了，BioMarin经过5年的时间把此药从临床前推进到III期临床阶段，2015年8月以最高可达5.7亿美元转让给Medivation制药公司，2016年8月Medivation被辉瑞以140亿美元收购后，此药自然就归属于辉瑞了，这是典型的制药行业“大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米”的故事。
那么此药的临床效果到底如何呢？2017年12月，辉瑞公布了Talazoparib治疗种系BRCA 1/2突变阳性（gBRCA+）局部晚期和/或转移性乳腺癌的III期EMBRACA研究的结果，显示与标准化疗方案相比，Talazoparib可显著延长患者的中位无进展生存期（8.6个月 vs 5.6个月），疾病进展风险降低46%。此外，Talazoparib治疗组客观缓解率是化疗组的2倍以上（62.6% vs 27.2%）。安全性方面，Talazoparib治疗组严重不良事件的发生率为31.8%，化疗组为29.4%。Talazoparib治疗组因严重不良事件而中止治疗的患者比例为7.75%，化疗组为9.5%。综合来看Talazoparib 的临床效果还是相当令人满意的，其上市和销售的前景都比较乐观。
01、NeuVax?
Neu Vax是一种治疗性癌症疫苗（癌症疫苗详解见: 《新药观察：癌症疫苗解读》），它是一种合成的多肽，组成部分包括HER2/neu p366-379原癌基因编码的肽断一个免疫连接子和合成自酵母菌的重组人GM-CSF，其工作的原理是这样的：NeuVax结合到抗原呈递细胞与表达HER2的肿瘤细胞上的特异性HLA分子，激活CD8阳性的细胞毒T淋巴细胞从而攻击表达HER2/neu的残留的癌细胞。此药最初由Galena Biopharma开发，2017年8月此公司被Sellas并购，NeuVax也就归后者所有，Sellas今年4月发布了一项包含接近200名乳腺癌患者的II期临床研究的中期成果，表明NeuVax联合Roche的Herceptin用于治疗低度到中度HER2表达的乳腺癌具有良好的治疗效果，其中结块阳性的乳腺癌五年复发率从26%降至6%，同时也没有重大的不良反应。消息一经发出Sellas的股价一日暴涨150%，可见外界对此药的乐观程度。不过FDA要见到更多的积极的III期试验数据才能批准它。此药一旦获批，在癌症治疗史上将会是里程碑的事件。
