下一代测序与基因编辑技术的快速发展带来了心 脏病学领域的不断突破。先前的研究发现，最常见的出生缺陷类型——心 脏缺陷可由CHD4基因突变引起。近日，来自美国的一项最新研究揭示了CHD4突变如何导致心 脏缺陷的关键分子细节。
6月11日，PNAS杂志以“CHD4 and the NuRD complex directly control cardiac sarcomere formation”为题报道了这项研究成果，北卡罗来纳大学麦卡利斯特心 脏研究所的Frank Conlon博士为论文的主要作者。
CHD4的功能
CHD4是由CHD4基因编码的蛋白质，通常作为多蛋白质“机器”（machine）的一部分工作，帮助调节细胞核内的基因活性。因此，研究人员进行了一系列实验来测量和分析CHD4缺失时心肌细胞基因活动的变化。他们发现，CHD4蛋白通常直接与DNA结合，抑制编码非心肌蛋白的基因的活性。这些蛋白质有助于组成弹性纤维(myofibrils，即肌原纤维)，当肌肉工作时，弹性纤维收缩和松弛。
然而，当CHD4蛋白缺失时，研究人员发现，这些其他非心肌蛋白会在发育的心肌细胞中不当产生。它们结合到这些细胞中的肌原纤维中，形成不正常的 “杂交”肌原纤维，进而导致心 脏缺乏正常的功能特性。
实验验证
为了验证这一结论，Conlon实验室研究生、第一作者Caralynn M. Wilczewski及其团队首先研究了发育中的、胚胎心 脏细胞中缺乏CHD4基因的工程小鼠。这些胚胎小鼠在妊娠中期出现严重心 脏缺陷，且没有一只存活下来。结果进一步证实了CHD4在心 脏发育中的必要性。
此外，Wilczewski还开发了一种先进的超声波技术，并利用它来记录小鼠器官中发育的微小心 脏活动。“我们观察到，缺乏CHD4且肌原纤维异常的心 脏严重减少了心室收缩，表明正常泵血的能力丧失。”他说。
Conlon博士说:“这些发现显示，老鼠的正常心 脏发育依赖于心肌细胞中非心肌纤维蛋白的抑制，从而使正常心肌纤维的形成能够维持正常的心 脏收缩。”
总结来说，研究人员发现了 CHD4蛋白在心肌细胞发育中的作用，它能抑制原本用于非心 脏型肌肉细胞的肌丝蛋白的产生；如果CHD4蛋白抑制失败则会导致异常的“杂交”（hybrid）肌肉细胞的发育，而这些细胞不能像正常的心 脏细胞那样有效地泵血。
重要意义
这项发现为CHD4相关心 脏缺陷的机制提供了第一个清晰的认识。研究人员指出，恢复非心 脏肌纤维蛋白的正常抑制可能能够在CHD4突变的情况下预防心 脏缺陷。
“对于与CHD4突变有关的先天性心 脏病患者，这项研究有助于解释为什么他们的心 脏不能正常工作，并提出治疗干预策略。” Conlon博士说。
此外，他们还计划利用Wilczewski开发的新超声技术进行进一步研究以拓展这项技术在先天性心 脏病模型测试方面的应用。
