血友病是一种由于凝血因子缺乏所致的遗传性出血性疾病，遗传方式为X染色体连锁的隐性遗传。人体内凝血因子有数十种，凝血因子VIII缺乏会导致血友病A，凝血因子IX缺乏导致血友病B。血友病临床特点为自发性关节、肌肉出血，伤口流血难以自愈。长期反复发病会导致关节变形，严重影响患者的生活质量。
据估计，欧美地区，A型血友病患者约39000人，B型血友病患者约10000人。目前我国约有10万名血友病患者，其中A型血友病患者占绝大多数，占比80%-85%，B型血友病患者占15%-20%。
血友病的治疗方法明确，即凝血因子替代治疗。但血友病患者在反复治疗的过程中体内会产生抑制物，使治疗效果大打折扣。据估计A型血友病患者在治疗过程中，产生抑制物的比例约25-30% ，B型血友病患者产生抑制物的比例约1-6%。
从全球来看，血友病药物市场正在发生改变。这主要由基因治疗、蛋白工程等新兴技术的快速发展推动的。
当 前 治 疗
凝血因子替代治疗是当下血友病治疗的根本性手段。即通过补充外源性凝血因子，达到止血的效果，主要治疗药物为血浆源性因子和重组人凝血因子，其中重组人凝血因子是治疗血友病的首选。
频繁的凝血因子注射会使部分患者体内出现抑制物，即抵抗药物的抗体，这也是当前治疗方式下最严重的并发症之一。对于伴有抑制物的血友病患者，可以加大凝血因子剂量以中和抑制物；对于不适宜大剂量治疗的患者或治疗失败，可以考虑一些间接治疗药物，比如重组凝血因子VIIa、抗抑制物促凝剂复合物，这些药物可以直接激活凝血因子X。
对于伴抑制物的血友病患者，最好进行预防性治疗。即无论出血与否，每个患者每周都可以注射3-5次凝血因子，以预防出血。长期接受标准化的预防治疗，能够使患者实现零出血的目标，减少关节损伤和残疾，患者可以正常地上学、工作，生命质量得以有效改善。目前大部分欧美国家已经实现预防治疗，而我国血友病治疗率低，超过30%的确诊患者不治疗或偶尔治疗，不足10%的患者接受规范治疗。
由日本中外制药和罗氏联合开发的Emicizumab（Hemlibra）于2017年11月获FAD批准上市，用于常规预防、防止或减少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和儿童患者的出血事件。这也是近20年来批准的首个血友病治疗新药。Emicizumab是一种双特异性单克隆抗体，将凝血因子IXa和X聚在一起，模仿凝血因子VIII的功能。Emicizumab是血友病首个皮下注射药物，也是首个非凝血因子药物。
研 发 进 展
基因治疗
血友病基因治疗寻求修复编码凝血因子VIII、凝血因子IX的缺陷基因。比如，BioMarin Pharmaceutical开发的候选药物valoctocogene roxaparvovec(BMN 270)，目前处于III期临床阶段。利用诸如腺相关病毒（AAV）这样的非复制、非组装病毒性载体，BMN 270将正常的凝血因子编码基因导入肝细胞内。此外，由Sangamo Therapeutics开发的SB-FIX采取基因编辑的治疗策略，SB-FIX是锌指核酸酶类似物，能够改变内源基因特定位点。
基因治疗被认为是治愈血友病的希望所在，但目前仍有许多难题待解。目前并不清楚载体剂量与响应因素的关系。更为关键的是，有数据表明，一旦首次输注失败，同一载体就无法应用于此后的输注。基因治疗无法应用于伴抑制物的血友病A和血友病B患者，也无法应用于对AAV产生抗性的患者。临床上已经观察到免疫系统会对AAV衣壳产生抗性，但持续时间尚无法确定。长期安全性数据缺乏也是患者不愿接受基因治疗的原因之一。以上种种情况，说明血友病基因治疗是一项高风险研究，近期，包括Dimension Therapeutics的DTX101和Shire的BAX 335在内的基因治疗项目纷纷失利就是最好的例证。
非凝血因子、非基因治疗
已上市的Emicizumab是这类药物的典型代表。近期被赛诺菲收购的Bioverativ在开发一种双特异性抗体，Apitope也在开发一种抗原特异性免疫疗法（ATX-F8-17），用于伴抑制物的血友病A患者。这些项目均处在研发早期阶段。
由赛诺菲和Alnylam联合开发的Fitusiran目前处于临床III期阶段，Fitusiran是小干扰RNA，靶向抗凝血酶III(ATIII)，每月一次皮下注射给药，用于治疗A型或B型血友病。Fitusiran可以降低抗凝血酶水平，从而使体内有足够的凝血酶来止血并防止出血。然而，由于靶向ATIII，Fitusiran也存在形成血栓的风险。2017年9月，因一名受试者体内血块凝集致死事件，FDA暂停了Fitusiran的III期临床试验，但在2017年11月，该实验重新启动。
另外，靶向组织因子通路抑制物（TFPI）的药物也在临床研发阶段，这些候选药物用于治疗血友病A或血友病B。进展最快的当属诺和诺德开发的Concizumab，Concizumab是一种人源化单克隆抗体，通过抑制 TFPI来提高凝血酶生成的潜能。
凝血因子替代治疗
凝血因子的研发集中在延长半衰期上。无论是采用聚乙二醇化还是采用融合蛋白的方式，这些蛋白工程技术在凝血因子VIII上并未取得太大的突破，多数患者需要每隔一天进行一次补充注射；在凝血因子IX上则效果明显，患者每10-14天才进行一次补充。
Bayer的 BAY 94-9027 和诺和诺德的N8-GP均属于聚乙二醇化凝血八因子，目前处于临床II期，它们有可能成为市场上第二个、第三个上市的延长半衰期的凝血八因子。
目前，凝血因子延长半衰期的研究已经从聚乙二醇化、融合蛋白转移到其它技术方式。比如，Bioverativ、Amunix开发的BIVV 001、BIVV 002，采用XTENylation这一最新技术来延长半衰期；OPKO则试图开发用CTP来修饰凝血因子VIIa这一间接性药物；Rani Therapeutics 和 Shire则正在评价利用Rani Pill技术，将凝血VIII因子改为口服给药的效果。
表1 部分血友病在研药物
市 场 展 望
图1 欧洲五国和美国的血友病药物市场格局
2017年，欧洲五国（法国、英国、德国、意大利、西班牙）和美国的血友病药物市场规模为65亿美元，几乎全部为凝血因子药物；预计2027年这一市场将会突破100亿美元大关，市场开始分化，凝血因子市场规模为67亿美元，非凝血因子非基因治疗药物市场规模21亿美元，基因治疗市场规模12亿美元。如图1所示。
血友病A治疗药物将成为这一增长的主要推动力量，一来是因为血友病A的高患病比例（80%），二来是目前血友病A的治疗水平并未显著提高，临床需求强劲。未来，血友病B药物市场的竞争将会非常激烈，因为长半衰期凝血因子IX已经应用于临床。未来10年，非凝血因子药物（基因治疗、单抗类药物）会逐步占领市场份额，但凝血因子药物仍然会是市场的主导力量。
