编者按：2018年5月22日，美国FDA局长Scott Gottlieb博士在华盛顿举行的再生医学年会上发表了关于基因疗法的演讲。他回顾了FDA基于细胞的再生医学疗法的政策，以及计划发布的关于基因疗法的政策，特别提到了再生医学先进疗法认定（RMAT）。Gottlieb博士表示，产生持久疗效的基因疗法属于更大的再生医学产品的一部分。传统的药物审评中，80%的审查都集中在临床部分，20%会专注产品自身的问题，这个普遍原则在细胞和基因疗法方面几乎完全颠倒过来。对于基因疗法监管方面，FDA打算发布一套指导文件草案，阐明基因疗法产品的制造和临床开发框架。下面是Gottlieb博士的完整演讲。
我们正处于细胞和基因治疗的关键时刻。
这些疗法有望治疗成百上千种罕见疾病和常见疾病。在很长一段时间里，基因疗法主要存在于理论上。现在，它们变成了现实。我预计基因疗法很快就会成为人类治疗各种疾病的主要方式。
我们已经到达了科学的转折点，为这些应用机会打开了大门。其中之一就是基因的有效载体的出现。这一突破的意义可以参考单克隆抗体领域的技术进步历史。开发完全人源化抗体的能力是一个科学转折点，它推动了抗体最终成为药物治疗的主要手段。在这种情况下，产品创新彻底改变了治疗机会。同样的概念也适用于基因疗法。可靠载体的出现是基因疗法和CAR-T细胞疗法发展的一个转折点。
但基因疗法也带来了新的挑战。
为了拥抱这一技术进步，并应对这些挑战，FDA正在进行细胞和基因治疗的新型临床试验设计的应用科学研究。我们也在努力通过使用所有的监管途径制定药物加快开发计划。这包括使用”突破性疗法”认定，以及最近的再生医学先进疗法认定，也称为RMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy designation）认定。
作为2017年11月发布的再生医学框架的一部分，FDA提出了如何应用RMAT认定以及其他加快新产品开发的新举措的指导草案。我们将很快发布一个类似的框架，讨论如何解决基因疗法产品的制造和开发途径。
我今天想谈两件事。首先，我想回顾一下FDA去年推进的基于细胞的再生医学疗法政策，这些努力涉及我想谈的第二个主题——我们计划发布关于基因疗法的政策。
我们2017年11月发布的再生医学框架阐明了现有的组织法规，并描述了我们对这些产品的合规和监督政策。我们的目标是促进开发和提供安全有效的再生医学产品。以及在必要时集中执法行动的框架，以确保不安全的产品不会被非法销售给病人。
这个框架为实现这些目标提供了推动力和拉动力。
它梳理了满足FDA上市前许可条款（pre-market licensing provisions）的条件，并描述了开发这些产品并寻求FDA批准的有效途径。
根据FDA的建议，只要小型开发者遵循通用的制造协议，就可以将他们的数据汇集起来。这将使小型机构能够更有效地满足批准程序的证据要求，为他们获得个人产品许可提供一条途径。
该框架还描述了如果上市前许可产品一旦被非法销售并使病人处于危险之中，FDA打算如何采取执法。
最近，FDA向法院寻求永久禁令，阻止两家干细胞诊所在未经FDA批准的情况下销售干细胞产品，这两个干细胞诊所的生产与目前的GMP要求有很大差距。
再生医学领域继续扩大，我们致力于根据需要调整政策，以确保我们正在评估的这些产品所带来的不断变化的风险和受益。自该计划于2016年12月开始实施以来，截至今年4月底，共有62份RMAT认定材料提交，FDA颁发了19个认定。在这19种产品中，有14种也获得了孤儿药认定。表明该计划如何促进了罕见疾药物的开发。
谈到基因疗法，让我想起了我们正在做的上述事情。某些基因疗法可能符合RMAT认定。产生持久疗效的基因疗法可能是更大的再生医学产品的一部分。基因疗法的发展速度惊人。麻省理工学院发表的一篇论文基于2017年的930种在研产品线预测，到2022年底，将有约40种基因疗法产品获得FDA批准。麻省理工学院还预测，这些批准的基因疗法中45%都将用于治疗癌症。
我不知道他们预测的数量是否准确。但我知道从趋势上，这个预测是正确的。就在去年，我们看到了前三种基因疗法获得批准: 两种治疗血液癌症的基于细胞的基因疗法，以及治疗一种遗传性视网膜萎缩症的直接型基因疗法。基因疗法正在从承诺变成现实。这些最近批准的产品只是冰山一角。
FDA共收到了500多个涉及基因治疗产品的新药申请（NDA）。仅去年一年，我们就收到了100多份这样的申请。充分表明了这一研究领域的热度。
这些都是非凡的进展。这些产品有可能治愈一些最难治的遗传性疾病。这些进步为广大人群带来希望，如罕见代谢疾病患儿的父母，以及患有更常见的疾病的人，如糖尿病和心脏衰竭。
在监管方面，为了在基因疗法的开发方面取得进展，正如我先前提到的，FDA打算发布一套指导文件草案，阐明基因疗法产品的制造和临床开发框架。许多新的指导意见将集中在与产品有关的问题上，但这些指导也将为其他领域的临床开发提供建议。
传统的药物审评中，80%的审批都集中在临床部分，20%会专注产品自身的问题，我认为这个普遍原则在细胞和基因疗法方面几乎完全颠倒过来。最初的临床疗效往往是在早期就建立起来的，有时是在一小部分病人身上。更具挑战性的问题是产品的制造和质量控制，以及改变或者扩增的问题，在基因插入前需要放到一个载体上，这会改变载体的构象，从而从根本上改变整个产品的安全性或效果。
还有一个问题是反应的持久性，任何具有合理规模的上市前试用都往往不能完全回答这个问题。
对于某一些产品，即使在批准时也会有一些不确定性。但是这些产品最初的目标是治疗严重疾病，其中许多还是缺乏治疗手段的致命疾病。在这些情况下，FDA一直愿意接受更多的不确定性，以便于及时获得有希望的疗法，通过加速批准、突破性疗法认定或RMAT认定这些举措，这是美国国会给予FDA的方向。
当我们采用这些方法来加速开发和批准具有高潜力、但其安全性或疗效有一些不确定性的治疗方法，以实现未满足的临床需求时，我们通常会遵循严格的审评标准。这些疗法需要在上市后采取后续研究，以回答可能仍然存在的产品风险或长期有效性的问题。
加速审批有助于实现这种谨慎的平衡。这使FDA有机会在药物开发过程的早期就批准非常有前景的产品，基于可合理预测临床益处的替代指标。与此同时，它也给予FDA强有力的权力，要求进行上市后研究证实这些疗效。
因此，作为我们综合性政策框架的一部分，我们将推出的指导性文件中包含将为某些基因疗法产品设计潜在的加速审批终点的文件。我们关注的第一个治疗领域是血友病，基因疗法能让凝血因子的产量变得正常，在某些情况下，凝血因子的产量可能足以作为基因疗法益处的替代指标。
在这些情况下，出血率下降的证据可以在批准后得到证实，因为我们继续研究产品的长期安全性和耐用性。我们将发布的其他指导文件，涉及与基因治疗产品相关的特殊制造和临床问题。
通过向开发者提供制造参数，安全措施和临床开发路径，FDA希望促进基因疗法领域更大的创新发展。一旦这些指导文件草案发布，我们将期待大家参与讨论。我们重视知情的利益相关方，例如再生医学联盟（Alliance for Regenerative Medicine）的加入。
我们看到的与基因疗法产品相关的挑战是我们可以通过合作解决的问题。虽然基因疗法有可能同时治疗常见疾病和罕见疾病，但目前它对于7000多种罕见疾病的患者来说希望更大。为这些从最少不足一百，到多则上万患者的每一种罕见疾病开发产品，对于我们所有人来说充满挑战。
显然，我们要利用现有的所有创新方法进行临床开发，包括使用新颖的以患者为中心的终点和试验设计。此外，我们要运用所有现有的工具，作为FDA加快开发计划的一部分，以促进及时开发安全有效的产品，包括使用扩大的规定获取确认证据，以便通过《21世纪治愈法案》的再生医学规定加速批准治疗方法。
在这方面，注册管理机构和真实世界证据（real-world evidence）的使用可能会发挥越来越重要的作用。因此，作为2019财政年度预算申请的一部分，我们正在寻求新的资源来扩大我们在新药上市后收集数据的能力。我们的一个目标是建立新产品批准后能对其安全问题进行更多实时监控的系统。
尽管针对小众人群的药品临床开发显然具有挑战性，但目前似乎还有另一个更大的挑战正在减缓基因疗法的发展。这一挑战是细胞和基因疗法制造能力的局限。
更具体地说，有两个问题需要解决。第一个是技术性的，第二个主要是概念性的。我想依次解决这两个问题。
首先，关于技术问题: 目前生产基因治疗载体（慢病毒和腺病毒）的过程效率相对较低。这导致了制造能力不足和成本高昂。在临床试验中，一个病人的治疗费用高达25万美元以上。
这些挑战推迟甚至阻碍了更广泛地开发可能挽救生命的医疗产品。我们需要的是更有效和标准化的生产过程，以开发基因治疗载体。
为此，FDA正在内部采取行动，并通过各种合作伙伴关系，帮助提高生产基因治疗载体的细胞系的产量。我们也在采取措施研究先进制造技术的应用，例如连续制造。我们希望帮助提供各种工具，以加快该领域药物的开发进程。另外，我们正在积极寻求新的投资，以扩大连续制造平台的使用，这在细胞和基因疗法方面尤其重要。我们有一个关于如何扩大连续制造能力的提案，作为我们2019年预算申请的一部分。
需要解决的第二个问题主要是概念上的，尽管涉及到一些技术方面的问题。
细胞和基因疗法领域正在使用医药行业的生产模式，即早期开发过程中的药物采用中试生产。一旦早期开发成功，才进行商业化生产工艺开发，用于支持后期临床开发和最终的市场销售。
当最终只有十或二十分之一的产品进入市场，并且最终的市场规模是成千上万或数百万人的时候，这种模式运行良好，可以节约时间和金钱。我们现在所处的环境是，用临床试验证明细胞和基因疗法的安全性和有效性，可能只需要几十个人来证明这些产品是安全有效的。
例如：一种替代缺陷蛋白质的基因疗法，改变患者的感受、功能和存活方式。这种基因疗法从中式工艺过渡到商业化工艺的需求可能大大拖延产品进入市场，甚至导致放弃开发，因为制造过渡可能代价高昂且困难重重。
我们现在鼓励生产商，特别是那些针对小规模患者群体的生产商，开发具有内在质量属性的可扩展的制造工艺，这些过程可能有助于扩大规模和获得许可。
一种技术上可以实现的方法是使用制造"基因盒"为数量有限的个人生产出足够的产品，比如说10或20个人，这可能足以供应一个初步的临床试验。如果产品很有前景，那么进一步的开发和最终完全许可可以简单使用多个基因盒实现。
或者，可以开发一种连续制造技术，具有足够的放大能力，以支持从临床试验转向商业生产。我们已经看到一些致力于基因疗法产品的开发者开始投资能适应这些连续平台的技术。
很明显，这些新技术将改变医学和人类健康。几十年前，基因疗法在很大程度上还只是一个理论。现在我们不仅可以期望这些产品能够治愈疾病，而且也应该能够实现这个目标。这一领域正在迅速发展，FDA的科学家们正积极应对制造业和临床开发方面的挑战。
FDA对于从再生医学联盟等组织获得的所有支持表示感谢。通过共同努力，我们有可能治愈曾经被认为无法治疗的疾病，给病人带来新的希望 。
