日本药企大冢制药（Otsuka Pharma）近日宣布，Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）已获美国FDA已批准，用于存在病情快速进展风险的常染色体显性多囊肾病（ADPKD）成人患者，以延缓肾功能的下降。
tolvaptan是全球获批的首个ADPKD治疗药物，之前已相继获得欧盟、加拿大、日本、韩国等国家批准。但在美国监管方面tolvaptan却并不顺利。事实上，早在2013年，大冢便提交了上市申请，但却遭到了FDA拒绝。根据要求，大冢开展了额外的III期研究，才解除了FDA的疑问，使得tolvaptan顺利通过审查。
Jynarque的获批是基于2个关键性安慰剂对照III期临床研究（REPRISE，TEMPO3:4）的数据。REPRISE研究为期一年，共入组1370例患者，主要终点是估算的肾小球滤过率（eGFR，反映肾功能损害程度）从治疗前的基线水平至治疗后评估的变化。数据显示，治疗12个月后，tolvaptan治疗组eGFR相对基线的降低幅度显著小于安慰剂组（-2.3毫升/分钟/1.73平米/年 v.s. -3.6毫升/分钟/1.73平米/年，差异：1.27毫升/分钟/1.73平米/年，p＜0.001），达到了主要终点。TEMPO3:4研究为期3年，共入组1495例患者，数据显示，在较早期阶段的ADPKD患者中，与安慰剂相比，Jynarque使eGFR的下降速率降低了1.0毫升/分钟/1.73平米/年（95%CI：0.6-1.4）；在为期2年的扩展期研究中，2个治疗组均给予Jynarque治疗，数据显示，Jynarque在对照期第3年所获得的eGFR差异在接下来2年（第4、第5年）均得以维持。
需要指出的是，TEMPO3:4研究的主要终点并非eGFR，而是按百分比归一化的组间肾 脏总体积（TKV）变化率差异。数据显示，治疗3年后，Jynarque治疗组TKV增加率明显低于安慰剂治疗组，数据具有统计学显著差异（2.8% vs 5.5%，p＜0.0001）。2个治疗组之间的TKV差异大部分在第一年显现，在第2、3年这种差异没有进一步扩大。在扩展期研究中，2个治疗组均给予Jynarque治疗，组间TKV差异没有得到维持。
tolvaptan是一种血管加压素V2受体拮抗剂，每日口服2次，该药具有一种独特的作用机制，仅仅促进水的排泄而不会影响其他电解质如钠离子的排泄。血管加压素是一种激素，正常情况下通过刺激肾 脏的水重吸收来维持机体水分平衡。在ADPKD患者中，血管加压素水平高于正常人群。高水平的血管加压素能促进囊肿的生长，从而使肾 脏肿胀体积增大。tolvaptan通过阻断血管加压素的作用，减缓肾囊肿的生长速度。
ADPKD是最常见的多囊肾病类型，也是导致终末期肾病（肾衰竭）的第四大原因，其特征是随时间推移肾 脏内出现大量的充满液体的囊肿，逐渐撑大肾 脏体积，损害肾 脏正常功能，导致大多数患者发生肾功能衰竭。ADPKD可显著影响患者生活质量，并与可能致死的心血管并发症相关。在美国，大约有14万例ADPKD患者，该病具有遗传异质性和延迟显性。到57岁时，超过一半的ADPKD患者将不可逆转地进入终末期肾病，需要进行透析或肾移植。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：
1、Otsuka finally gets FDA OK for kidney disease drug
2、Otsukas JYNARQUE? (tolvaptan) Approved by U.S. FDA as the First Treatment to Slow Kidney Function Decline in Adults at Risk of Rapidly Progressing Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
