2017年是CAR-T疗法的元年，两款重磅CAR-T疗法先后获批。虽然这一革命性疗法为患者带来了曾经难以企及的治疗希望，但它仍存在一些问题亟待解决，比如疾病复发、治疗毒性和特异性杀伤等问题。为了解决这些问题，波士顿大学（Boston University）的Wilson Wong博士和他的团队设计了一种他们称之为“瑞士军 刀”的新型CAR-T疗法，有望成为CAR-T疗法的2.0版。这一结果近日发表在世界顶级期刊《细胞》上。
目前CAR-T疗法的治疗流程为：从患者血液中收集T细胞，然后通过基因工程使其在表面表达嵌合抗原受体（CAR），新的工程化CAR-T细胞在实验室扩增后再重新注入患者体内，对肿瘤进行特异性攻击。但Wong博士认为，目前的CAR-T疗法最大的限制是受体是一种固定的分子，CAR设计完成被T细胞表达后，就不能再被改变。这些改造过的T细胞被输注回患者体内后，只能任其发挥作用。如果一切如愿则皆大欢喜，但如果事与愿违，则可能发生危险的副作用——细胞因子释放综合征。癌细胞还可能通过抗原逃逸的过程不再表达被识别的抗原，从而躲过CAR-T细胞的追踪，造成癌症复发。
为了改善CAR-T疗法的这些局限性，比如应用范围窄、缺乏灵活性和不可调控强度等，Wong博士的团队创建了一个分离、通用和可编辑（SUPRA）的CAR系统。该技术不是依靠单一的固定CAR，而是将其分离成双组分受体系统：包含在T细胞上表达的通用受体zipCARs，和衔接分子（adaptor molecules）zipFv，后者携带可识别癌细胞特定抗原的抗体。这两种组分通过亮氨酸拉链彼此拉合，引导工程化T细胞寻找并摧毁癌细胞。
▲SUPRA CAR系统示意图（图片来源：《Cell》）
该技术的核心部分是，改造后的CAR-T是针对疾病的两种标志物而建立的，极大地提高了将这一疗法用于难治性实体瘤的机会，同时提高了该疗法对肿瘤组织的特异性。这也是一种可定制的疗法，具有更好的内置调控功能，可用于治疗特定类型的血液癌症和实体瘤。
该技术的另一个关键部分是添加的衔接分子，可以在治疗中引导T细胞识别癌细胞。没有这些衔接分子，T细胞就不会被激活。当它们被最终清除后，可以重新添加一批衔接分子来对新的目标进行响应。这就像一个“开/关”装置，可以微调治疗的活性以控制毒性，并防止过度活化给患者带来危险的副作用，而且还能更容易地刺激后续反应以防止复发。
随后，Wong博士的团队在小鼠模型中测试了这一新型CAR-T系统。被注射了Her2阳性乳腺癌细胞的小鼠接受一定剂量的zipCAR-T细胞，然后持续两周隔日接受适当的衔接分子。结果表明，SUPRA CAR疗法显示出和传统CAR-T疗法类似的肿瘤负荷清除率。在血液癌症模型中，小鼠在接受工程化T细胞后持续六天每天注射衔接分子，得到了相似的结果，证明SUPRA CAR系统应对多种不同癌症类型的潜力。
▲Senti Bioscience 科学创始人之一、波士顿大学助理教授Wilson Wong博士（图片来源：Boston University官方网站）
“我们的当务之急是弄清楚哪些癌症类型会真正受益于这类组合靶向和调控，”Wong博士说。这可能包括具有很高异质性的癌症，因为它们没有好的单一标志物。因此，后面的工作将是一个主要重大的挑战。“每种癌症都可能需要微调衔接分子。”Wong博士补充道。
作为Senti Biosciences公司的科学联合创始人，Wong博士的团队正在与Senti合作将该技术转化进入临床试验。虽然癌症是Senti的研究重点，但这一技术也可能应用于自身免疫性疾病。
我们期待这一技术能得到进一步深化和完善，尽快为广大癌症患者带来更安全有效的新型CAR-T疗法！
参考资料：
[1] CAR-T 2.0? A split, universaland programmable system
[2] Senti scientific co-founder Wilson Wong designs the SUPRA — a new, high performance model CAR-T
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