大数据亦可反映出新药开发之艰难：仅临床试验就可能需要6～7年时间；研究和开发成功一种新药平均成本约为26亿美元（包括失败造成的损失）；进入临床试验的药物最终被批准的可能性低于12%；5000个分子中只有1个最终成为处方药。
Step1 早期发现
阶段目标 靶标的鉴别和验证
新药的最早期阶段，应该追溯到科学家们对某种疾病或异常细胞的特定化学途径（或致病原因）的基础研究。这类基础研究是在世界各地的学术性实验室和研究机构中进行的，部分由制药行业提供经费。
科研人员必须首先确定一个靶标。药物靶标是身体中的分子结构，可与潜在的药物化合物相互作用，产生治疗或预防疾病的临床效果。研究人员在细胞、组织和动物模型中进行研究以确定靶标是否受药物影响，这个工作被称为“靶标鉴别”。靶标鉴别是帮助科学家避免看起很有希望的研究走入“死胡同”的一个关键步骤。成功的靶标验证可帮助科学家在实验室确定最有希望的方法，以及提高研发效率。
Step2 药物发现
阶段目标 先导化合物选择和优化
科研人员在深入了解疾病机制并确定可能的靶标之后，可将寻找的化合物范围缩小为一个先导化合物，它可能作用于该靶标，并有可能成为一种新药。
寻找先导化合物有多种途径。
源自于自然界的化合物有悠久历史，例如在土壤和霉变植物中发现的细菌诞生了一些重要的新药，大自然也提供许多有用的物质。研究人员采用了许多途径发现自然界来源新药。
化学的进步使得科学家能够通过使用复杂的计算机建模技术来预测可能奏效的分子类型，从而“从零开始”创建分子。高通量筛选是目前最常用的方法之一。机器人和计算机技术的进步使得科研人员能够高效测试成千上万个针对靶标的化合物，以识别出可能有前途的先导化合物分子。
此外，利用生物技术工具，科学家可以通过基因工程生物系统来产生对抗疾病的生物分子。
先导化合物分子必须经过检测、分析，量化测试其与生物学靶标的相互作用，探索化合物改变生物靶标的行为方式。
检测的化合物可保存在大型化合物库中。大多数化合物通过化学合成技术获得，天然来源如取自植物、真菌、细菌和海洋生物的产品也可被整合到化合物库中。
通过测试成千上万个相关化合物，确定哪一个具有更高的有效生物活性、更少的毒性以及更优良的药理学性质。这些数据有助于研究人员筛选先导化合物，随后还要经过一系列测试，对其安全性进行早期评估。
一个新药必须符合以下五个条件：1.能被吸收进入血液中；2.能分布至身体的适当部位；3.能有效地被代谢；4.能成功地从身体排出体外；5.证明没有毒性。
因此，科学家需要测试每种先导化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒理学（ADME/Tox）特性（药代动力学）。这些研究帮助科研人员初步筛选先导化合物。ADME/Tox研究在活细胞、动物和计算模型中进行。
下一步，要对初筛后幸存下来的先导化合物进行优化或改良，使它们更有效和更安全。采用计算机模拟先导化合物的结构，以及与目标蛋白质链接，这种基于结构的设计方法被称为“计算机模拟”（in silico modeling）。结构信息技术使科学家能以更合理的方式修饰所选的分子或化合物。
在改变化合物的结构时，科学家可以通过设计使其具有所需性质，例如减少或防止化合物与身体中的其他化学途径相互作用，从而减少出现副作用的可能性。还需要对初始先导化合物数百种不同变体或“类似物”进行测试，实现优化。先导化合物经过优化便可获得具有良好生物和化学特性的候选药物，随后可对这些优化的先导化合物进行临床前试验。
Step3 临床前试验
阶段目标 确定可否在人体内研究
临床前试验的主要目的是确定一个先导化合物可否在人体内进行研究。
这个目标的首要任务是评估其可能造成的严重危害。临床前研究可提供先导化合物剂量和毒性水平的详细信息，确定其是否致癌、致突变或致畸等。临床前研究使用动物，通常无须非常大的规模。
二是评估临床试验需要的初始剂量，并有助于确定安全性评估标准。后者包括临床试验期间应密切监测的患者体征和症状等。临床前研究提供的药理学概况可帮助科研人员规划最初的药物生产过程和药物剂型，以用于稍后进行的人体测试。
三是设定早期阶段被评估药物的化学品质、纯度和稳定性，以及确定产品质量和纯度重现性的生产制造过程规范。
在这个阶段，还要确定如何保障有足够量的药物用于临床试验，因为临床前阶段使用的小规模生产工艺技术有可能不易转化为更大规模生产。如果候选药物被批准用于一般患者群体，那么就需要考虑生产扩大规模的相关问题。
临床前研究有助于科研人员设计下一阶段的研究，即在人体进行的Ⅰ期临床研究。一旦完成临床前测试，在开始人体测试之前必需向FDA提交研究性新药（IND）申请。此类申请文件应包括临床前研究结果、候选药物的分子结构、如何在人体内发挥作用的详细信息、临床前研究出现的潜在副作用，以及制造工艺信息。IND还应提供详细的临床试验计划，说明如何、在哪里以及由谁进行研究。如果IND申请获得批准，就可以开始临床试验。
Step4 临床试验（Ⅰ期～Ⅲ期临床）
阶段目标 在人体中评估安全性和功效
临床前研究使用动物模型回答了药物安全性的基本问题，但不能代表候选药物与人体相互作用的方式。而临床研究是指在人类受试者中进行的研究或试验。科研人员从IND出发，设计临床研究，以顺利完成不同阶段的每项研究任务。临床试验需要循序渐进，遵循从早期小规模的Ⅰ期研究到晚期大规模Ⅲ期研究的典型次序。
Ⅰ期临床
阶段目标：初始安全性测试
Ⅰ期试验是首次在一组健康人类志愿者中进行药物测试。研究的重点是评估实验性候选药物（1～5个）的安全性，确定安全剂量范围，确定副作用。如果在疾病患者中开展研究，则需要检测有效性的早期证据。
Ⅰ期临床设计Tips
受试者数：20～100名健康志愿者或患有疾病/症状者
时间：几个月
目的：安全性、耐受性、剂量和药代动力学
内容：安全性和耐受性研究（单次递增剂量/多次递增剂量）、药物相互作用、食物效应、年龄和性别的影响
通过率：约70%进入下一阶段
Ⅱ期临床（包括ⅡA和ⅡB）
阶段目标：小规模患者中评估安全性和功效
在Ⅱ期临床试验中，被研究的实验性药物首次在疾病患者或该药针对的症状患者中进行检测。这有助于确定正确的剂量、常见的短期副作用，以及用于较大规模临床试验的最佳方案。Ⅱ期临床可分为ⅡA和ⅡB试验。在ⅡA阶段，目标是进行初步的剂量范围探索，并获得初始的概念证据（POC）。POC需证明药物起到了所需发挥的作用。ⅡA和ⅡB一起被称为“探索性开发”，而Ⅱ期临床和Ⅲ期临床则为确定性开发阶段。ⅡB期试验规模较大，可能使用对照药物和更广泛的剂量范围进行比对，来获得更稳定的POC。
Ⅱ期临床设计Tips
受试者数：数百（100～500）名疾病/症状患者
时间：几个月～2年
目的：功效、副作用、药效学或生物学活性
内容：（ⅡA）：概念验证、功效、机制、剂量范围探索；（ⅡB）：确定治疗剂量范围下的结果
通过率：约33%进入下一阶段
Ⅲ期临床
阶段目标：较大患者群体中证明安全性和有效性
Ⅲ期临床试验旨在证明实验性药物在患有该疾病的大型目标患者群体中的益处，目的是证实疗效、监测副作用，有时将实验性药物与常用治疗药进行比较。科研人员还需利用这些临床试验收集药物总体风险-效益关系的进一步信息，并为其成功获准和撰写说明书提供充分的依据。
Ⅲ期临床研究在数百至数千目标疾病或症状患者人群中进行，通常会在世界各地的多个临床中心（即多中心研究）开展数年。这些研究提供满足监管机构所需的证据，证明该药物符合批准和上市的各项法律要求。
Ⅲ期临床设计Tips
受试者数：300～3000名有目标疾病或症状的志愿者
时间：1～4年
目的：有效性和不良反应监测
内容：注册所需的关键性研究（与安慰剂和/或对照药品比较）、长期安全性研究、上市后研究承诺
通过率：25%～30%进入下一阶段
Step5 监管机构审查和批准
Step6 生产准备
（同时进行）
除了规划临床试验，制药公司的科技人员需同时开展制造工艺研究，以确保能生产高品质的药品提供试验中使用，以及规划批准后全面生产。制药公司还需汇集和准备注册审批所需的各种申请文件。
为了能够尽快向严重疾病患者提供有效药物，或某些治疗领域医疗需求未得到满足的情况下，FDA制度性地设立几项加速新药开发和审批的程序：
绿色通道（Fast Track）：用于重症治疗的药物，且已有临床前及临床数据证明其有可能满足现有疗法无法满足的医疗需求；或符合规定的感染类疾病治疗的药物。
突破性疗法（Breakthrough Therapy）：用于重症治疗的药物，且早期临床数据表明，临床疗效可能明显优于现有疗法。
加速批准（Accelerated Approval）：用于重症治疗的药物，且在某些方面优于现有疗法，并有一个替代性的临床指标，据此能够比较合理地预测出药物的临床有效性，或有一个早期临床指标，据此能够比较合理地预测出药物对不可逆转的病态或死亡或其他临床指标的有效性（例如达到替代终点，该终点可以预测临床获益性）。
优先评审（Priority Review）：对能显著改善治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性的候选药物，优先评审以加速审批过程。
有的项目可同时获得多种资格认定，尤其是突破性治疗药物。
Step7 上市后监察
Ⅳ期临床试验阶段目标 上市销售和安全监测
Ⅳ期临床试验是在药品获得FDA批准后进行的研究，研究结果可能被用于药品营销。有的是FDA要求，有的是制药公司自愿进行批准后研究，以获得药品长期安全性和有效性的其他信息，包括其风险、效益和最佳应用方式。
批准后的临床试验也可设计成对特定患者人群（例如对儿科患者）、新的给药方式（例如定时释放胶囊），或用于新适应症。由于获准后临床试验旨在为取得FDA批准新用途或新给药方式（制剂）提供依据，因此必须符合与初次获准时所进行的Ⅲ期临床试验相同的标准。
Ⅳ期临床设计Tips
研究对象：数千名患有目标疾病/症状的志愿者
目的：安全性和有效性
结语
从发现小的化合物开始，证明其对目标疾病的有效性，随后进行检测，到临床试验证明既安全又有效，直至最终开发成一种新药，通常可能需要10年或更长时间，并且耗费高昂。新药发现和开发各阶段的试验目标、受试者数量、花费时间、费用占比见表1。在此过程中，许多潜在的药物在发现和开发过程中被淘汰。
但是，这个艰难历程为可能威胁生命和备受疾病折磨的患者带来生的希望或改善生活质量。如果学术界、产业界和监管人员避开喧嚣，以患者为中心，那么这样的艰难历程都是值得的。
我国也有相应的药物开发和评审体系，尤其是药品创新程序需要完善，本文的内容或许可以作为借鉴。
