血友病治疗中的一个挑战是，使用替代疗法后部分患者会出现抗凝血因子抗体，也就是俗称的“抑制物”。“抑制物”的出现轻则会降低凝血因子作用，重度患者则可能导致凝血因子失活，并诱发更为严重的出血事件。一般认为约10%～30%的血友病A患者和约5%～10%的血友病B患者在治疗中会出现程度不同的血友病抑制物，其中重度血友病患者发生率更高且抑制物影响更为严重。对于严重的血友病抑制物患者，尽管少部分可以通过免疫诱导耐受（ITI）消除，但更多的患者出现出血时只能采用旁路途径止血。
临床常用的旁路止血药物是血源的含有FⅦ成分的凝血因子复合物，如PCC（凝血酶原复合物）和FEIBA（FⅧ抑制物旁路活性剂），不过由于纯度有限，效果往往并不理想。由于难以提纯血浆的凝血因子Ⅶ，故诺和诺德通过重组技术研发了首个重组凝血因子Ⅶa产品NovoSeven，更高的纯度降低了凝血因子的给药剂量。但是，NovoSeven供应有限，治疗费用高昂，并且给药频次较高，因而还需研究更好的品种。
根据Cortellis数据，除了NovoSeven的生物类似药，目前还有4个处于临床研究阶段的rFⅦa。其中，LFB的LR769已经完成了针对凝血因子抑制物的临床研究，今年向FDA申报上市，有望成为全球第二个获批的rFⅦa新药，该药与NovoSeven类似，但更新的工艺使得生产成本大幅下降。贝林的CSL-689目前正在开展Ⅲ期临床，该药的半衰期是NovoSeven的2倍以上，有望降低给药频次。此外，美国OPKO公司利用其专利的CTP融合蛋白技术，可以进一步延长凝血因子的半衰期，其研制的MOD-5013目前正在开展Ⅱ期临床，该药1周仅需注射1～2次。
对于不耐受FⅦ或无效的患者，还有其他的解决办法，除了后文将会提到的大热的Emicizumab外，还有一个很特别的品种。2016年Shire的重组猪FⅧ——Obizur获得了FDA的批准，用于血友病A出现严重抑制物的患者。该药的原理是患者存在的抗体会降低人FⅧ，但猪FⅧ不受其影响，因此重组猪FⅧ可达到替代作用。
方向2、改变给药途径
作为基因缺陷性疾病，血友病的治疗倡导预防为主，重视家庭自主给药。不过，与胰岛素等采用皮下注射给药不同，目前上市的所有凝血因子产品均需要静脉注射，这无疑增加了给药难度。
开发可供皮下注射的重组凝血因子是目前研发的一个方向。贝林的CSL-640是目前进度较快的rFⅨ皮下注射制剂；而在rFⅧ皮下注射剂领域，进度最快的是长效制剂NN-7170。目前两个品种都还处于Ⅰ期临床。
除了重组凝血因子，后面要特别提到的Emicizumab也值得大书特书，该药仅需每周皮下注射1次。
方向3、长效制剂
血源和早期的重组凝血因子半衰期都较短，对于需要长期预防治疗的血友病患者，需要反复给药，这无疑极不方便。作为蛋白产品，目前已经有一系列办法解决重组凝血因子半衰期过短的问题，比较成熟的方案包括聚乙二醇化、糖基化、Fc融合技术、白蛋白融合技术和CTP融合技术等，其中部分产品已经上市。
在长效重组凝血因子研发方面，从Biogen拆分出的Bioverativ走在了最前面，该公司的Alprolix和Eloctate分别是全球首个上市的长效rFⅨ和长效rFⅧ，两个产品通过Fc融合技术使得给药频次显著降低。以Eloctate为例，由于该药的半衰期显著延长，常规预防治疗凝血因子每周3～4次的给药频次被缩短到2次以内。
除了以上两个品种，采用peg技术的Shire的Adynovate，采用单链技术的贝林的Afstyla，和采用白蛋白融合技术的贝林的Idelvion，也陆续于2015-2016年获批。
此外，诺和诺德采用其专利的糖基聚乙二醇化技术开发的长效品种也很值得关注，2017年获批的Rebinyn半衰期延长了超过5倍，具有显著改善的药代动力学属性。同样采用该技术的N8-GP正在开展Ⅲ期临床研究。
方向4、突破性新机制
更令血友病患者欣慰的是血友病新机制的药物有了许多突破，前面反复提到的血友病大热品种Emicizumab是其中的代表。
FⅨa+FⅩ双特异性抗体
Emicizumab是罗氏研制的全新机制血友病药物，该药有望成为第3个获批的双特异性抗体药物。
健康人群凝血因子Ⅷ起到将凝血因子Ⅸa和Ⅹ聚集在一起并引发凝血的作用，但血友病A患者FⅧ水平不足甚至对FⅧ产生抗体。Emicizumab的作用机制概括来说，就是其也对FⅨa和FⅩ具有高亲和力，在体内可模拟FⅧ，从而激活凝血共同路径。从机制等角度很容易理解Emicizumab可以替代FⅧ，不管FⅧ是否有抑制物出现。临床的结果也证实了这一点，NEJM一篇发表于2016年的研究结果显示，对于不论是否存在抑制物的血友病A人群，单纯通过Emicizumab治疗后出血事件显著降低。
Emicizumab单纯针对有抑制物的血友病A研究HAVEN-2也取得了成功。此外，关键的针对无抑制物血友病A的研究HAVEN-3还处于研究阶段，不出意外，该研究结果公布后产品就将很快获批。让中国患者欣慰的还有：Emicizumab在中国的临床申请已获受理，也就是说中国血友病人群不需要等待太久。
Emicizumab的另一优势是其与凝血因子相比有更高的依从性，首先该药是通过皮下给药，此外半衰期长达4～5周，因此每周1次皮下给药完全能满足临床应用。毕竟与凝血因子不同，该药长期使用的安全性也很值得关注，目前主要的担忧是血栓风险，尽管现有研究结果还不错，但Emicizumab能否真正替代FⅧ的治疗地位还需要更长的时间验证。
TFPI抑制剂
TFPI抑制剂也是血友病研究的一个热点，TFPI的全称是tissue factor pathway inhibitor，也就是旁路抑制因子或组织因子途径抑制物。TFPI增高与血友病关系紧密，因此TFPI抑制剂可以用于血友病的治疗。
目前，作为TFPI抑制剂，诺和诺德的单克隆抗体Concizumab和辉瑞的PF-06741086均已进入Ⅱ期临床，初步结果显示TFPI抑制剂有助于降低血友病出血事件。
抗凝血酶siRNA
RNAi技术开发出的Fitusiran是一种全新作用机制的血友病用药，与绝大部分血友病用药针对凝血因子不同，该药的靶点是抗凝血酶。既然体内凝血系统是一种动态平衡，那么就可在凝血因子活性降低的情况下抑制抗凝血酶从而恢复动态平衡。
研究结果显示，Fitusiran仅需每月注射1次80mg即可很好地控制出血事件的发生，无论是否患者存在抑制物。不过，Fitusiran的问题在于其疗效相对较弱，控制出血事件的能力并不优于因子类产品。目前Fitusiran进入Ⅲ期临床，作为战略伙伴赛诺菲已经投入7亿欧元支持原研方Alnylam的开发。
基因治疗
既然血友病属于基因缺陷性疾病，那么基因治疗无疑是一种有望实现临床治愈的治疗手段。早在1991年中国就首次通过基因治疗试图治愈血友病B，当时重组AAV2人凝血因子Ⅸ甚至还取得了临床批件。
不过，第一个真正成功用于血友病基因治疗的研究是美国圣裘德儿童研究医院于2009年通过AAV8-FⅨ转染肝细胞治疗重症血友病B的研究。结果显示，经过长期治疗后，原来平均FⅨ因子水平<1%的患者提升到5.1±1.7%，也就是说约一半的人群从重度降低到轻度。
根据Cortellis数据，目前全球进入临床研究阶段的抗血友病基因治疗药物有7个，其中，圣裘德儿童研究医院的AMT-060、美国BioMarin的BMN-270、Spark的SPK-8011和SPK-9001、辉瑞的SB-525，以及伦敦大学的AAV2/8-HLP-FⅧ-V3都已经进入Ⅱ期临床阶段。
不过，基因治疗目前还有太多需要研究的问题，能否真正实现临床治愈还需要很长的研究历程，并且鉴于安全性担忧，FDA等也要求上市前临床观察期尽量延长。
尽管如此，考虑到目前基因治疗如此火热，只要其中任何一家实现突破，都将为人类对抗血友病带来巨大的成功。
