医药网2月15日讯 我们都知道，机体细胞中DNA损伤时就会启动损伤修复机制，但近日研究人员就发现，细胞中修复DNA损伤的过程或许远比我们想象之中要复杂得多，那么近年来DNA损伤修复领域有哪些值得学习的研究进展呢，小编对此进行了盘点，与各位一起学习！
【1】Mol Cell：科学家揭示DNA断裂被修复的分子机制
doi：10.1016/j.molcel.2016.12.016
日前，一项刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中，来自达姆施塔特工业大学的研究人员通过研究发现，修复DNA损伤的过程或许远比我们想象之中要复杂得多，DNA双链破碎的末端结构或许并不仅仅是加入进去那么简单，其首先会发生一种精细化地改变以便原来的遗传信息能够被储存起来。
DNA作为携带遗传信息的载体，其容易发生持续性地损伤，其中最严重的损伤就是DNA双链断裂，双螺旋结构就会被一分为二，如果细胞中类似的DNA损伤不能够被有消修复的话，重要的遗传信息就会出现缺失，这时候就会伴随细胞死亡的发生，或者诱发永久性的遗传改变以及细胞转化；随着人类机体进化，机体中修复DNA损伤的方法也会不断革新，在DNA损伤修复过程中很多酶类都会一起发挥作用来最大限度地恢复DNA中的遗传信息。
【2】Nature子刊：组蛋白降解或能促进DNA的修复反应
doi：10.1038/nsmb.3347
日前，一项刊登在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的研究报告中，来自瑞士巴塞尔弗雷德里希米歇尔生物医学研究所的研究人员通过研究揭开了组蛋白降解如何伴随DNA修复效应的产生。此前研究中研究者发现，当染色质的物理行为发生改变时就会导致DNA损伤，此时，双链断裂发生位点的运动就会增强，进而转变为高度的动态性；此外研究者还能够在和DNA损伤相对应的细胞核的未损伤位点中观察到相同的效应。
为了深入阐明这种现象发生的原因，研究者就通过研究发现，组蛋白能够从DNA上分离下来，而且大约30%的组蛋白能够在DNA损伤的情况下发生降解，而这种过程能够被所谓的检查点反应所控制，而且核小体密度的降低不仅能够增加DNA的可动性，还能够增加染色质进行重组介导修复的可能性。
DNA修复对于每个细胞和有机体都至关重要，如果缺少了DNA修复，蛋白就不会正常发挥作用，而且基因也会被错误调节，所有这些都会诱发疾病产生，因此细胞往往不惜一切代价来检测并且修复DNA的损伤，并且确保DNA的完整性。这项研究中研究者就通过研究发现，出现DNA损伤时，组蛋白降解或许会促进DNA的修复。
【3】Cell：科学家发现DNA修复的关键酶
doi：10.1016/j.cell.2016.10.001
日前，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自澳大利亚国立大学和德国海德堡大学的研究人员通过研究发现了一种DNA修复过程中的必要组分，该研究或为后期开发新型抗癌药物提供一定的思路。
研究者Tamas Fischer教授指出，当DNA被损伤后，由DNA和RNA组成的混合结构在修复遗传信息上扮演着重要角色，RNAs是一种储存在DNA中短暂的遗传信息副本；文章中，研究者发现，靶向作用混合结构的酶类RNase H对于有效且精确地修复损伤DNA非常关键，研究者表示，该研究或为后期开发新型药物来靶向作用这些酶类提供思路，同时新型药物也能够调节酶类的活性并且阻断或者增强DNA修复途径的效率。
人类基因组中突变的积累往往是驱动和年龄相关疾病及癌症发生的主要原因；我们对DNA修复途径理解地越深入，我们就越能采取措施来调节这些修复通路，并且很有可能开发出预防性的措施来降低多种突变积累的比率。
【4】PNAS：揭示DNA修复酶APE2结构域Zf-GRF的功能
doi：10.1073/pnas.1610011114
一项新的研究揭示出一种保守性的酶组分Zf-GRF结构域的功能。它是DNA修复过程期间操纵DNA所必需的一种关键性的分子组分。
活的有机体的DNA需要经常性的维护。每个细胞处于一种受到激烈围攻的状态，这是因为大量的活性氧化合物和离子经常攻击和破坏这个细胞的有机分子，特别是它的DNA。据估计，每个细胞每天发生的DNA氧化损伤超过1万次。
为了让生命在这个分子战场中存活下来，分子对策已进化出，在它们当中，一系列复合物分子检测DNA分子中遭受到氧化损伤的区域，随后多种修复分子靶向这些区域，并且进行一系列复杂的分子工程操作以便修复这些区域。然而，负责识别和修复DNA损伤的复杂分子组装体的详细工作机制尚未完全查明。
【5】Cell Rep：如何开启DNA修复 延缓机体衰老和疾病的发生？
doi：10.1016/j.celrep.2016.08.006
近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自美国罗彻斯特大学的研究人员在寻找激活SIRT6的机制时，他们将化学抑制剂应用于人类皮肤细胞中来确定到底哪种蛋白质对于修复破碎的DNA链非常关键，结果研究者发现了一种关键蛋白c-Jun氨基末端激酶（JNK），该蛋白能够激活基因对氧化性应激的反应，当JNK被抑制时，SIRT6就不会被激活，而且破碎的DNA链也不会被有效地修复。
为了在细胞内部传递压力信号，JNKs会将磷酸基团添加到蛋白质上，研究者发现，JNK能够修饰SIRT6上的氨基酸残基，一旦被修饰，SIRT6就能够将PARP1酶吸引到DNA的损伤位点中，在损伤位点处PARP1就能会进行一系列化学过程来修复DNA；实际上，激活的基因能够充当第一响应者来将DNA修复酶类招募到事故位点并且促进其发挥DNA修复的过程。
【6】三篇Nature文章深入解析DNA修复的关键过程
doi：10.1038/nature19080
我们细胞中的DNA会被多种外部因子持续损伤，比如包含烟草烟雾的致癌物或来源于太阳光的紫外线辐射等；如果未被修复，这些损伤就会引发突变，最终就会导致细胞癌变；那么细胞为何不快速有效地进行DNA损伤的修复呢？为了完成该目的，细胞会利用一系列酶类，而且这些酶类必须同时采取行动才能够鉴别并且修复基因组的损伤，然而长期以来科学家们往往难以理解上述过程的复杂性及其相关的机制。
感谢纳米技术的帮忙，2012年，一组科学家通过深入研究后，实时观测到了这些酶类修复DNA损伤的过程，随后研究者们对DNA损伤修复机制的第一步开始深入研究分析，如今研究者再次取得成功，他们首次从整体上揭示了DNA损伤修复的完整过程。
研究者利用了一种特殊类型的显微镜，其可以帮助观察单一分子的DNA和蛋白质，并对其进行操作，这就可以帮助研究者清楚观察到被紫外线损伤的单一DNA分子的表现情况；随后研究人员对RNA聚合酶进行分析，该酶负责“阅读”DNA代码的长度并且开启DNA代码向蛋白质产生的过程，但如果阅读了损伤DNA的片段就会出现停顿，当然我们应该非常感谢这种所谓的停顿作用，其可以帮助细胞识别DNA的损伤并开启修复过程，实际上研究者还能够成功观察到同RNA聚合酶相互作用的四种蛋白：Mfd，UvrA，UvrB 和UvrC，同时还能够看到被紫外线损伤的DNA的后期修复过程。
【7】修复蛋白如何找到DNA损伤？
DOI： 10.1016/j.molcel.2016.09.005
最近来自匹兹堡大学的研究人员发现一个参与了DNA修复的蛋白Rad4能够以一种叫做"拘束运动"（constrained motion）的方式对DNA进行扫描，发现DNA上的结构性错误。相关研究结果发表在国际学术期刊Molecular Cell上。
"Rad4就像在一起事故中最先出现在现场的警察，"文章作者Bennett Van Houten等人这样说道。"这个警察能够快速移动识别事故发生位置，对事故进行管控并指导损伤修复。"
拘束运动的方式让Rad4能够快速地对大范围的DNA进行扫描，也能减慢速度保证不会错过因化学物质或UV照射导致的DNA结构性错误。Rad4以及DNA修复机制中其他蛋白上发生的突变会引起一种叫做着色性干皮症的遗传病，患有该病的人对太阳光非常敏感，并且患皮肤癌的风险非常高。
【8】Nature：科学家揭示染色质如何指导DNA修复 为开发癌症治疗药物提供新契机
doi：10.1038/nature18312
一直以来，来自哥本哈根大学的Anja Groth教授以及她的研究团队对人体内多种特定细胞类型的发育和维持进行了大量研究，最近他们又取得了新的突破性进展，并将研究结果发表在国际学术期刊Nature上。
Anja Groth教授对他们的工作进行了这样的总结：“在这项研究中，我们证明了细胞如何通过组蛋白修饰指引一种细胞内DNA修复蛋白到达DNA损伤位置。癌细胞快速分裂的过程中会产生许多DNA损伤，如果没有了有效的修复系统，这些癌细胞就会死亡，这意味着癌细胞高度依赖DNA修复机制，因此我们发现的这一新分子机制将会为癌症治疗提供一个非常具有潜力的靶点。”
通过与纽约的Dinshaw Patel等人合作，研究人员获得了结合在组蛋白上的TONSL蛋白的详细晶体结构，并进一步了解了该蛋白如何发挥作用，为设计特异性结合TONSL的抑制剂分子，防止其结合损伤DNA提供了契机。这样的抑制剂分子或可通过阻断DNA修复，积累DNA损伤，最终促进癌细胞死亡达到治疗癌症的目的。该研究团队目前正在进行此类小分子药物的开发。
【9】Science子刊：揭示DNA复制总是从5’端向3’端进行之谜
doi：10.1126/sciadv.1501397
通过研究一种逆向反应的酶，科学家们猜测为何DNA复制总是沿着正向进行。
核苷酸链，如DNA和RNA，是由利用另一条互补的链进行复制而进行合成的。这种复制过程总是沿着正向进行的，即从5’端向3’端进行，记为正向反应。在这一过程期间，将要被复制的双链DNA的两条链分开，并且彼此反方向对齐，这就让事情变得更为复杂。
当DNA复制时，其中的一条链能够持续地合成，而另一条链则是先合成出很多片段，然后再连接在一起。生物学上的重大问题之一就是为何细胞没有逆向反应的酶以便两条链能够高效地合成。
最近，科学家们已发现一组被称为Thg1样蛋白（Thg1-like protein， TLP）的酶，而且还发现这些酶在逆向上利用碱基配对的方式将核苷酸加入截断的tRNA分子的5’端上，记为逆向反应。在这个方向上添加核苷酸的情形是非常罕见的。TLP是例外，在逆向上添加核苷酸来修复受损的RNA的“另一端（即5’端）”。
【10】Nat Commun：超级酶或可加速细胞DNA的修复
doi：10.1038/ncomms12404
近日，一项刊登于国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自萨塞克斯大学（The University of Sussex）的研究人员通过研究发现，一种名为PARP3的酶类能够帮助加速细胞DNA的修复。
在我们机体中，突变往往产生自未及时修复的DNA损伤，而突变往往会诱发疾病的发生，包括癌症和神经变性疾病等；在这项最新研究中，研究人员通过研究揭示了酶类PARP3如何识别并且发送破碎DNA链存在的信号，PARP3简称为多聚ADP核糖聚合酶3。研究者指出，PARP3主要参与DNA的修复过程并且帮助维持遗传代码的完整性，但截止到目前为止，该酶类引发的精确DNA的修复激活机制研究者还并不清楚。
文章中，研究者鉴别出了参与DNA修复过程激活过程的特殊步骤，当酶类PARP3位于特殊的DNA损伤位点时，其就会用特殊的分子信号对损伤的DNA进行标记，这种信号通过一种化学改变来产生，主要是将名为ADP核糖分子添加到DNA上，这样一来DNA就会被包裹在一个复杂的包括蛋白质在内的染色质中，研究者发现，PARP3会将ADP核糖分子添加到组蛋白H2B上。
