医药网10月9日讯 近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物市场增长迅速，与SGLT2抑制剂类药物一起构成了糖尿病市场扩容的最大推动力。2015年，GLP-1受体激动剂类药物市场容量达到40亿美元，五年年均增长率超过30%。
GLP-1源于胰岛血糖素原，是后者转录后加工形成的4个成熟肽段之一，含有7-37、7-36两种形式，以7-37为主。但GLP-1半衰期只有3～5min，体内DPP-Ⅳ从第8位丙氨酸的C端切断，失去生物活性。
由于天然GLP-1半衰期太短，不具备成药性，因而延长半衰期就成为GLP-1受体激动剂类药物开发的主要技术创新点。艾塞那肽、利拉鲁肽的出现，使得GLP-1药物真正应用到临床，并培育了一个十亿美元级别且快速发展的细分市场。
GLP-1具有多种生理功能：血糖依赖性促进胰岛素分泌、保护胰岛β细胞、延迟胃排空降低食欲等。作为一种安全的降糖药物，GLP-1没有低血糖风险，且能明显减轻体重。近两年，相继证实利拉鲁肽、索玛鲁肽有心血管获益的作用。胰岛素治疗通常有增加体重、低血糖风险的劣势，GLP-1受体激动剂类药物刚好满足了这些临床需求。
国内外至少有20多个在研的GLP-1受体激动剂类新药，本文只对主要的产品及国内部分产品进行分析解读。
市场格局
新药市场更叠前赴后继
成熟的GLP-1受体激动剂类药物包括已上市的艾塞那肽、利西拉来、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽和即将上市的索玛鲁肽。
GLP-1药物的主要竞争点包括给药频率、降糖效果、减轻体重作用以及免疫原性等。艾塞那肽的主要劣势是免疫原性强，阿必鲁肽则在降糖效果和减轻体重作用方面都明显弱势。
反映到市场方面，艾塞那肽最早上市，但被利拉鲁肽盖了风头；阿必鲁肽作为第一个一周一次的长效GLP-1（不考虑艾塞那肽微球制剂），但表现远不如后来的度拉鲁肽。
除此之外，慢病用药GLP-1药物的心血管风险也备受关注，德谷胰岛素就因为心血管风险的顾虑被FDA延迟批准。利拉鲁肽、索玛鲁肽近两年相继被证实存在心血管获益作用，这在巩固诺和诺德市场地位的同时，也利于GLP-1受体激动剂类药物整体市场的快速扩容。
<<<1>>>艾塞那肽（Byetta，Bydureon）
企业：阿斯利康
艾塞那肽（Byetta）于2005年上市，为全球首个GLP-1类似物。其是来自蜥蜴的GLP-1，因不存在人DPP-Ⅳ酶切位点，半衰期明显延长，但仍需每天给药两次，同时由于与人GLP-1只有53%同源性，免疫原性较强。
在利拉鲁肽于2009年上市后，艾塞那肽产生销售断崖。后续推出了艾塞那肽微球缓释制剂（Bydureon），销售额略有上升，2015年合计销售额9亿美元左右。
<<<2>>>利拉鲁肽（Victoza）
企业：诺和诺德
诺和诺德开发了独特的脂肪酸链修饰技术，地特胰岛素、利拉鲁肽、德谷胰岛素、索玛鲁肽均基于该技术平台开发。
利拉鲁肽与人GLP-1同源性达到97%，给药频率为一天一次，上市后迅速占领市场，统治GLP-1市场至今，2015年销售额达到27亿美元。
LEADER研究显示，利拉鲁肽使得心血管死亡风险降低22%。这是继恩格列净之后第二个显示具有心血管受益作用的降糖药物，有助于巩固市场地位。
<<<3>>>索玛鲁肽（未上市）
企业：诺和诺德
索玛鲁肽同样基于脂肪酸链修饰技术，在利拉鲁肽的基础上进一步优化，并在第8位引入非天然氨基酸Aib，避免被DPP-Ⅳ酶切，给药频率达到一周一次。
诺和诺德倾尽全力欲将索玛鲁肽打造为best-in-class药物，延长半衰期同时开发口服版本的索玛鲁肽。2016年9月，SUSTAIN6研究结果揭晓，索玛鲁肽成为第三个具有心血管获益作用的降糖药物。
前有利拉鲁肽引领，后有索玛鲁肽护航，诺和诺德志在捍卫GLP-1受体激动剂类药物市场的领袖地位。同时，诺和诺德将利拉鲁肽与德谷胰岛素制成复方制剂，已在日本、欧洲等地上市。
<<<4>>>利西拉来（Lyxumia）
企业：赛诺菲
利西拉来为赛诺菲旗下产品，基于与甘精胰岛素同样的设计原理，C端融合了6个赖氨酸（甘精胰岛素为B链末端融合了2个精氨酸）：碱性氨基酸的引入使得多肽的等电点升高至接近皮下pH值，皮下注射后形成沉淀缓慢释放。
利西拉来上市之路历时多年，销售额却微乎其微。赛诺菲对利西拉来本来寄予厚望，重点推进甘精胰岛素/利西拉来复方制剂，并使用了重金购买的优先审评券，可惜又一次被FDA延迟批准时间，美国市场的先发优势得而复失。
<<<5>>>度拉鲁肽（Trulicity）
企业：礼来
<<<6>>>阿必鲁肽（Tanzeum）
企业：GSK
一周一次的长效GLP-1受体激动剂类药物已经陆续上市，礼来开发的度拉鲁肽是继艾塞那肽、阿必鲁肽（葛兰素史克旗下产品）之后第三个一周一次的GLP-1受体激动剂类药物，也是目前销售表现最好的同类药物。
几种药物相比，艾塞那肽免疫原性太强；阿必鲁肽在降糖效果、减轻体重作用方面均弱于利拉鲁肽和度拉鲁肽，销售表现平平。
度拉鲁肽2015年销售额2.5亿美元，但后续很快将面临索玛鲁肽的挑战。
在研药物
长效药物开发为主基调
<<<1>>>艾本那肽
特点：白蛋白偶联（非融合）
艾本那肽最初由美国康久化学（Conjuchem）开发，后河北常山药业买断该项目，目前处于Ⅱ期临床阶段。从康久化学的企业名称就能看出来，其核心技术是化学偶联修饰，艾本那肽采用白蛋白达到长效作用，但不同于阿必鲁肽，白蛋白的结合采用化学偶联方法。
考虑到同类药物阿必鲁肽的弱势临床效果，不知艾本那肽能否突围。
<<<2>>>Efpeglenatide
特点：Fc偶联（非融合）技术
Efpeglenatide为一周一次用药，由韩美开发，2015年被赛诺菲买断（与一周一次胰岛素一起），合同总金额达到42亿美元。韩美的长效技术与度拉鲁肽一样基于Fc，但采用体外化学偶联而非融合的技术途径，称为LAPS（long-acting protein/peptide discovery）。Fc与GLP-1可由大肠杆菌分别表达，体外完成偶联。
赛诺菲分外重视糖尿病市场。随着甘精胰岛素类似药相继进场，赛诺菲先是开发甘精胰岛素U300（Toujeo替代策略）抑制对手的进攻，随后布局新一代降糖药物：与Mankind合作销售吸入胰岛素，落寞收场后很快投入巨资到韩美的LAPS胰岛素与GLP-1。尽管技术有一定创新性，但随着度拉鲁肽、索玛鲁肽的强势进入，处于相对前期的LAPS产品线能否帮助赛诺菲巩固市场地位还很难说。
<<<3>>>Glymera
特点：弹性蛋白融合技术
Glymera由PhaseBio开发，采用弹性蛋白融合技术ELPs。弹性蛋白有一种独特性质，存在相变温度：超过该温度，蛋白形成沉淀；低于该温度，蛋白溶解，该过程是可逆的，蛋白因而可以保持稳定。通过设计相变温度低于体温（37℃），皮下注射后形成沉淀缓慢释放。
<<<4>>>AB301
特点：两种缓释技术
AB301由AntriaBio开发，融合了PEG化修饰和PLGA微球两种缓释技术，目前尚处于临床前研究阶段。基于同类技术的一周一次胰岛素AB101已经处于Ⅰ期临床研究阶段。
<<<5>>GX-G6
特点：HyFc融合技术
GX-G6由Genexine开发，中国区权益被天士力买断。GX-G6基于HyFc技术平台，在普通的Fc融合技术基础上，对Fc进行了工程化改造：融合了IgG1半衰期长、IgG4无CDC活性、IgD铰链区灵活等优势，形成了具有更长半衰期、更好安全性的杂合Fc，即HyFc。
<<<6>>艾塞那肽-Fc
特点：Fc融合
艾塞那肽-Fc由东方百泰开发，2016年4月向CFDA申请临床。该产品利用常规的Fc融合技术，但不同于度拉鲁肽：GLP-1类似物部分采用了艾塞那肽。考虑到艾塞那肽本身的免疫原性比较强，Fc融合尽管更易规避专利，但除了长效因素外，临床上可能并不具有明显优势。
<<<7>>贝那鲁肽
特点：速效
贝那鲁肽由仁会生物开发，研发过程历时近20年，于2015年5月申报生产。贝那鲁肽是一个比较“奇特”的GLP-1药物，这是一个速效的GLP-1药物（餐时）。其结构本身为人GLP-1（7-36），虽然不存在专利问题，但并无明显的技术创新。速效GLP-1这个概念本身似乎也很难得到市场认可，毕竟GLP-1是间接降糖，作为速效降糖药与胰岛素相比似乎没有明显优势。
总结展望>>>
GLP-1受体激动剂因其无低血糖风险、可减轻体重作用及心脑血管获益的独特效果，成为糖尿病市场扩容的最大动力。在给制药企业带来丰厚回报的同时，实实在在满足了糖尿病的临床未满足需求。
中国有着全世界最大的糖尿病患者群体，新型降糖药物开发尤其重要。尽管在原创新药上仍有巨大差距，但通过技术创新、license in等及早布局biobetter药物，是一条更具可行性的追赶之路。
