医药网8月4日讯 在抗生素大家族中，硫酸多粘菌素B（以下简称“多粘菌素”）可谓是一个“异类”。该药物早在20世纪50年代末首先在日本问世，此后又相继在美国和欧洲等地上市，其主要作用为治疗由革氏阴性细菌引起的各种感染性疾病。
但临床医生很快就发现，多粘菌素具有肾毒性。尤其是随着20世纪60～70年代一系列新型半合成青霉素（如氨苄青霉素、奥格门丁和阿莫西林等等）和各种头孢菌素陆续上市，多粘菌素逐渐被人们淡忘。但日本研究人员一直未曾放弃对多粘菌素的研究工作，接着又开发出好几种硫酸多粘菌素的新衍生物。故直到现在，日本仍是全球最大的硫酸多粘菌素生产国和出口国。
到20世纪末，头孢菌素和半合成青霉素类抗生素一道，发展成为国际抗生素市场上较具优势的品种。
耐药菌凶猛如虎
据国际咨询公司Frost & Sullivan的报道，至上世纪末在其全盛时期，包括阿莫西林和氨苄青霉素等各种抗生素产品的销售额合计占到国际抗生素市场总销售额的7～8成。但进入90年代后，半合成新型红霉素产品（其代表产品为克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等）开始在国际市场上崭露头角，并很快夺走了β-内酰胺类产品的部分市场。此后，碳青霉烯类产品（培南类）横空出世，又进一步夺走了部分青霉素和头孢菌素的市场份额。而万古霉素及其衍生物——去甲基万古霉素作为对付耐药菌株的最后一道防线用药开始在世界各地畅销。但上述产品——从青霉素、头孢菌素和红霉素到万古霉素等，无一例外地出现严重的细菌耐药性问题。
至21世纪头10年“超级细菌”（耐甲氧西林金葡菌）成为国际临床医学界所面临的最紧迫课题之一，国际医药工业界更面临前所未有的巨大压力——“拿什么来对付超级细菌？”成为各国医学界深刻反思的问题。
更令人尴尬的是，在过去20年里，以美国、欧洲或日本为代表的发达国家医药工业界实际上也未开发出什么具有突破性的抗生素新产品。
新结构产品挑大梁
面临这一窘境，尘封已久的抗生素老药——多粘菌素被西方医学界再次提及。日本研究人员在发现多粘菌素半个世纪后，又陆续开发出甲磺酸粘菌素等多个多粘菌素的化学修饰物新产品。
2008年以后，在美国和欧洲多个国家所做的多项临床对照试验结果使医学界大喜过望，因为甲磺酸粘菌素能有效对付多种常见致病菌引起的感染性疾病，其中包括大肠杆菌H70157、鲍氏不动杆菌、克雷伯氏肺炎菌、绿脓杆菌和肠球菌等。
由上述微生物引起的感染目前均为临床棘手疾病，且绝大多数现有抗生素制剂均对这些致病菌无抑制作用，故而引发了严重的“医疗危机”。最近在美国和泰国多家医院所做的试验表明，甲磺酸粘菌素新制剂的肾毒性大大低于它的母体药物多粘菌素，故可作为一线抗生素制剂用于治疗各种耐药菌株引起的感染性疾病。
更重要的是，甲磺酸粘菌素的用量较小（成人每日剂量为200mg），这一剂量低于目前使用中的绝大多数抗生素产品的剂量。药学专家认为，经过化学结构修饰的多粘菌素新制剂可使从前被严重肾毒性所困扰的老药凤凰涅槃而获得新生。
原料药瓶颈待破
据笔者了解，迄今为止，CFDA尚未批准国内任何厂家生产注射级多粘菌素原料药，目前仅批准扬州制药、江苏连环药业、北京药业公司3家药企生产多粘菌素制剂，且上述公司生产多粘菌素制剂原料药均从日本进口。
与此形成鲜明对比的是，我国的兽药级多粘菌素产品（10%混悬剂）生产在过去10年里获得飞速发展，目前产量居世界之首。
资料显示，河北圣雪大成（唐山）公司与日本明治制药株式会社合作在河北丰城建成世界最大规模兽药级多粘菌素混悬剂生产线。其产能超过1万吨，实际产量在7000～8000吨左右。产品质量符合欧美标准并大量出口至欧洲、美国、东南亚、南美洲及非洲等饲养业发达的国家和地区。出口量占其总产量的一半以上。
国内其它几家产量较大的兽药级多粘菌素生产商还包括：浙江升华拜克生物工程公司（多粘菌素产能超过1万吨，去年的实际产量为4570吨），广东清远容大生物工程公司（年产能为2000吨），浙江普洛康裕生物制药公司（年产能为5000吨级），江苏盐城优化医药化工科技公司（年产能为3000吨），山东明治鲁抗制药公司（年产能在800～1000吨），福州福兴医药公司（年产能为1000吨）和江苏赛奥生物公司，还有国内其它一些年产多粘菌素低于1000吨级的小型公司，估计目前我国硫酸多粘菌素（兽药级）的年产能早已超过2万吨。
但令人遗憾的是，上述公司均只能生产兽药级产品，而对发酵工艺及质量要求很高的注射级多粘菌素原料药产品国内迄今无一企业正式投产，因为该产品的发酵水平和收率均达不到日本和欧洲的水平。
综合国内外消息来源，目前世界上生产硫酸多粘菌素原料药的国家仅有3个，即日本、美国和丹麦。日本年产硫酸多粘菌素原料药约2000～3000吨，而美国和丹麦两国的硫酸多粘菌素原料药产量加起来不到1000吨，故日本在国际多粘菌素原料药市场上占有绝对优势。鉴于国外所做的临床对照试验证实，甲磺酸粘菌素的肾毒性大大低于其母体药物——多粘菌素B，且能用于治疗多种耐药菌株引起的棘手疾病，故展望未来，甲磺酸粘菌素将成为国际医药市场上新畅销品种。
我国药企至今未能在多粘菌素原料药生产上获得突破性进展，仍然要依赖从日本等国家进口。如若今后国内药企能在高产硫酸多粘菌素工业微生物菌种上获得突破并实现工业化生产，则我国将继日本欧美之后成为世界上能生产药用级硫酸多粘菌素的发展中国家。
