医药网7月28日讯 7月25日，国家食品药品监督管理总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》（下简称《修订稿》）意见，从新修订的征求意见条款来看，我国药品审评的大体思路似乎越来越清晰，即“精兵简政，去伪存真”。业内议论火热的生物等效性（BE）研究似乎也将得到清晰答案，即“准备好资金，准备好时间，好好做试验”。
《修订稿》首次将生物等效性与Ⅰ～Ⅳ期临床试验并列，并实施备案制。国家药品审评专家、中国药科大学药代中心教授杨劲认为，此举主要利好高质量仿制药和CRO行业，也为提高仿制药质量、配合仿制药一致性评价工作展开带来便利。
《修订稿》在明确实施备案制管理的同时，也配套了严厉的监督管理办法：在日常监督管理中，如果发现生物等效性试验备案信息存在不一致问题，国家食药监总局将在收到日常监督管理报告后，撤销其备案号。发现真实性问题的，将不予批准其相应的注册申请。
IVIVC成功率低
一致性评价的技术流程主要分为四个关键步骤：第一，选择参比制剂；第二，药学研究；第三，BE试验；第四，申报。目前核心的问题是，在BE试验阶段常常会出现一个很关键的问题：人体BE是终点评价指标，但体外等效，体内差异很大，怎么办？
近年来，FDA对体外溶出试验一直抱着又爱又恨的态度。爱是因为它能够有效测量药物离开制剂的速度，特别是相似处方和工艺，溶出度具有重大价值；恨是因为它经常出错，和体内没有相关性，规避专利处方和工艺，体外溶出的价值往往就比较低了。
2015年美国药学科学家协会杂志AAPS J发表了FDA的最新统计结果，体内外相关性（IVIVC）的建立预判成功应用极其稀少。1996-2014年，FDA只收到14个IVIVC申请，用在缓释制剂处方/生产地点/溶出条件变更。其中，11个数据被拒绝，3个数据被接受，3个中只有1个达到了目的。
为什么体外溶出有时候会没有预测力？杨劲指出，在生物等效性试验的开展过程中，体外溶出是对体内溶出、吸收过程的模拟，但很多时候无法做到完全模拟。例如消化道的剪切力、周期脉冲式的压力，辅料对药物迁移速度和小肠通透性的影响，高脂饮食对药物崩解的影响等等。
航天中心医院临床药理室主任刘会臣表示，从目前已经开展的试验情况看，一些试验不适应建立IVIVC，如个体差异较大或者受疾病状况影响较大的药物，或者是生物粘附制剂、食物对崩解的影响等都难以通过体外方法模拟。
比较容易建立IVIVC的试验大体可以分为三种：第一种，释放过程是整个吸收过程的限速步骤；第二种，药物在胃肠道内或胃肠道壁不发生或只发生少量降解或代谢；第三种，在不同生理状态下，胃肠道对药物的吸收没有显著变化。
辅料影响全局
杨劲以他们最近做的右旋酮洛芬片为例进一步解释：“三个批号，第一批运气不好，重新做。另一个批号，结果重现，趋势明确。仿制药体内释放偏慢，体外溶出无法预测体内释放。第三批，我们摸索了溶出条件，更改处方和工艺，终于得到了等效的结果。从这一实例来看，将本来等效的体外溶出调整成不一样，才能使体内等效。”
分析原因，杨劲指出，模拟体内释放，900ml的溶出杯，对于右旋酮洛芬来说太大了。特别是处在高溶出、高通透性标准的边缘，体外预测体内的能力差，而且体外溶出条件和体内释放条件相关性不好。随后，他们主要调整了盐的种类、离子强度、pH值、转速、增减表面活性剂的浓度等。
刘会臣认为，辅料将直接决定生物等效性试验的成败。在很多试验设计者眼里，辅料是惰性的，不可能影响生物利用度，但实际上，部分辅料可以改变肠道通透性和肠道的迁移速度。不同公司生产的硝苯地平缓释片，空腹等效，餐后就不等效了。
针对“餐后生物等效性试验是否必须进行”这个问题，杨劲认为，要不要做主要取决于药品说明书。如果明确说明该药物仅可空腹服用，则可不进行餐后生物等效性研究。仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。
同时，他提示，鉴于政策出台力度，建议申请人一定要“明明白白政策的心，千万不要玩侥幸”。从另一个角度来说，在研究过程中，有监管时时在线把脉监测，也提高了申请人药品注册成功的概率。
从本次《修改稿》来看，完全意义的仿制药一定要做BE试验；有质量风险需做辅料、工艺变更的已上市产品，最好用BE试验来证明合理性；以前研究不完善，还没有证明与原研产品或国际公认优质产品质量具有一致性的已上市产品，应通过BE试验证明。
