医药网12月9日讯 12月7日，CFDA在官网公布了药品注册申请自查核查的最新一批结果（2015年第260号），此次共计14家企业13个药品注册申请不予批准。
根据《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）和《关于开展药物临床试验机构自查的公告》（2015年第197号）要求，此前国家总局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查，并于11月11日发布公告，8家企业11个药品注册申请未被批准。加上本次的13个药品注册申请未被批准，共有24个药品注册申请被拒。
“千人计划”专家、江苏诺佰奥生物医药股份有限公司董事长郑维义博士在接受《医药经济报》记者专访时指出，将不符合条件的注册申请撤回，主要初衷是为了规范市场行为，缓解注册积压。然而在核查过程中，发现的问题不少。与第一批公告对比，第二次列出不予批准的药品注册申请中，出现了严重的故意造假行为。
临床试验真实性存疑
记者注意到，在12月7日的公告中，主管部门将13个药品在注册核查中发现的问题一一列出，涉及相关药品注册申请临床试验数据存在的主要问题包括：一是试验用药品不真实。比如，阿司匹林缓释片（受理号：CYHS1190075），试验制剂和参比制剂均为试验制剂，包装规格为20片/板，参比制剂的市售包装规格为24片/板，但现场留样显示参比制剂的包装规格和药片外观与试验制剂完全一致。二是原始记录缺失。比如依普利酮片（受理号：CXHS1400017），生物样本接收记录缺少样本标识、数量、转运方式和条件、样本状态等信息；贮存的生物样本无领取、存入的原始记录；生物样本检测原始实验记录中缺少每批次实验条件和过程、实验结果等信息的记录。三是分析测试过程不完整。相关品种分析测试的关键实验设备、仪器没有相关维护记录；仪器使用记录不完整，缺少检测样品名称、数量等关键信息。
此外，主管部门在对部分已提交自查资料的药品注册申请进行临床试验数据现场核查中发现，不少品种存在选择性使用数据、虚假数据、修改数据、隐瞒弃用试验数据、临床试验数据不可溯源等问题。
需要注意的是，主管部门已明确表示，对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申请。对于药企而言，选择药物临床试验机构以及合同研究组织一定要更加审慎。“药品注册申请人应在确认具备申请资质后，严格按照《药品注册管理办法》的要求，提供完整、规范、真实、有效的申报资料，并对全部资料的真实性负责。”北京一位药监人士提醒道。
郑维义指出，严格规范和可靠的数据是确保药品质量的关键环节，然而在临床试验中，极为重要的一些数据在国内往往被忽视，完整性、真实性、溯源性得不到保证。在数据管理上，要达到“记录你所做的，做你所说的，说你应该说的”，但是执行起来，不少企业和临床机构都没有做到。
而在前述专家看来，严厉的举措表达了主管部门的决心，严打态势还将持续，不是“走过场”，这对希望侥幸蒙混过关的企业和机构是有力的警示。技术上的瑕疵以及非原则上的问题，可以通过谈判、补充试验来补救，拿出科学的依据，但一些主观的原因导致的故意造假不可饶恕。思想意识上的问题需要花很长的时间来转变，这是循序渐进的过程。
已公开的咸达数据统计结果显示，受理号已有结论（包括公告撤回、不批准、已批生产和审结完毕，下同）数量最多的省份是江苏，其次是山东和浙江。若按公告撤回的受理号数排序，山东超越江苏排第一。公告撤回和公告不批准的受理号数占自查总数的比例最大省份是陕西，其次是海南和河南。
撤回申请的深度考量
药品注册的门槛越来越高。继CFDA发布《90家企业撤回164个药品注册申请的公告》（2015年第255号）后，12月3日，国家总局公告表示又收到了62家企业撤回87个药品注册的申请。在不少行业人士看来，未来在提高药品注册审查门槛的背景下，企业主动撤回药品注册申请的数量或将更多。
撤回还是不撤回？是个难题。采访中，前述专家建议，要结合该临床项目企业自身的参与度来看。如果试验全部交给临床机构进行且该机构上了“黑名单”，则需慎重考虑撤回的问题。如果每一个步骤企业都有专人跟进，对数据资料很有把握，则不必担心。
实际上，不少企业对于产品撤回与否有着深思熟虑的考量，在接下来研究策略的调整中也抱有积极的心态。12月4日，广州白云山医药集团股份有限公司发布公告，其分公司白云山制药总厂撤回依那普利非洛地平缓释片药品注册申请。公告指出，根据国家食药监管总局药品审评中心要求补充资料，白云山制药总厂需就该药品与国外原研上市品开展全面对比研究。经多方查询，国外原研上市品已经撤市，无法完成一致性对比研究，经综合考虑，白云山制药总厂申请撤回该药品注册申请。接下来，企业将高度重视新药研发，严格控制药品研发、制造及销售环节的质量及安全，一如既往地坚持高标准严要求开展各项研究工作。记者同时也留意到，近日白云山制药总厂申请的盐酸头孢替安酯片获得药物临床试验批件。
华西某药企药物研究院的陈姓副院长在接受采访时表示，国家出台了一系列综合有力的组合拳，限制增量，减少存量，尽管短期内会给行业带来阵痛，但思路上值得肯定。对于企业而言，能保住一个产品就必须保下一个。面对接下来的监管新常态，品牌仿制药还会继续做下去，但在产品选择上会有所调整，并保证研究及产品质量。
“目前做临床研究的压力确实很大。”山西省某上市企业一位负责人坦言，该企业根据相关文件精神进行自查后，为适应更高要求，已主动撤回2个品种，主要原因是由于人员变更而导致相关资料无法追溯。此后将把更多时间和精力放在其他产品的注册上。
另需注意的是，由于医院角色的强势以及监管方面的缺失，临床试验机构存在不少问题。临床监察员（CRA）对临床试验机构进行监督形同虚设。此外，只有通过审批获得资质的临床机构才能参与临床试验，但在很多情况下，医疗机构事务繁杂，临床试验也是“走形式”，难以严格完成。郑维义分析说，“另一方面，本次核查生物样品分析问题很多，今后那些规范的、注重质量的CRO公司将脱颖而出。”
从具体品种上看，咸达数据此前的统计显示，抗感染药的自查撤回率最高；肿瘤药撤回率较低。采访中，有专家分析认为，这或是由市场行为决定。比如抗肿瘤药市场大，回报高，而抗感染药物重复申报积压严重，投入产出比较低。
