10月9日，山东绿叶制药集团(以下简称绿叶制药)宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)确认其研发的利培酮微球注射剂(LY03004)不需再进行任何临床试验，可在美提交新药申请(NDA)。这标志着绿叶制药，同时也是中国首个自主研发的微球制剂产品将在不远的未来进入美国市场。
多位业内人士均向法治周末记者表示，剩余的审批流程虽然仍有一定的风险，但是主要还是流程上的手续办理，该药品在美国上市应该问题不大。
据统计，2014年美国FDA药品评价与研究中心(CDER)共批准了41个新药，创1996年以来的新高。2015年上半年只有14款药物获FDA批准。
多位业内人士均表示，对于中国制药企业而言，在美国完成仿制药上市申请(ANDA)并不鲜见，但是完成新药上市申请(NDA)却着实是跨越式的一大步。在中国多年来推进创新药发展的政策导向中，创新药始终难以得到国际认可。
而就在一个月前的9月8日，国家“千人计划”专家、浙江贝达药业股份有限公司(下称“贝达药业”)董事长丁列明用给山东省委常委、副省长孙伟写信的方式来呼吁解决国产创新药进不了医保目录的问题。
“中国自主创新药面临的是一个内忧外患的环境。”北京鼎臣医药咨询负责人史立臣告诉法治周末记者。
自主创新药海外艰难突围
LY03004是一种缓释微球制剂，以肌肉注射的方式用于精神分裂症和/或分裂情感性障碍患者的治疗。在9月绿叶制药与FDA的会议上，FDA确认今年早些时候完成的、由美国108名病人参与的关键性临床实验足以支持LY03004通过505(b)(2)的途径在美国提交NDA，不需要再进行任何临床实验。
而这一临床实验上的快速进展甚至超出了绿叶集团自己的预期。
绿叶制药集团高级副总裁、研发负责人李又欣博士认为制药企业的发展路径大致有三个方向：“寻找全新分子结构的药物研发”是最高风险，也是最高回报的路径，需要耗费大量的资金、时间、人力、物力成本，辉瑞、强生就是其中的代表。
“十几年的研发时间，十几亿的成本投入，对于国内企业来说几乎是不可能的。能够有这样资本实力的企业极少，愿意投入的不多。”在大型外资药企工作多年的销售经理王鑫(化名)告诉法治周末记者。
第二条就是仿制药之路，低门槛、低风险，回报需要的是长期战略。
就是武田、Hospira这样的公司开辟的，从给药系统DDS入手进行创新，收获“短平快”的奇效。DDS对于专利过期的许多重磅炸弹式药物，通过采取更优的药物释放技术，并利用药物释放技术自身的专利来延伸该药物的专利保护，这个市场的竞争技术门槛较高，但是临床风险较低，而收益则相对仿制药丰厚得多。
“绿叶选的就是第三条路，搭建了以长效缓控释和靶向制剂为主的新型释药系统，其中攻克技术难题、解决临床需求，以及药品的质量控制是最关键的因素。绿叶制药此次的新药，是在已有专利基础上的剂型调整，属于一种药物解决方案的创新，成本、风险都相对较低。但即使是这种在解决方案上有所创新的国产药品，能够在美国临床使用的也是首次。”史立臣说。
记者就新药在美国接下来的推广计划向绿叶制药发出了采访函，截至发稿仍未得到回复。
技术支持是瓶颈
中国的新药研发能力曾有多糟?一个已知的数据是，中国现有药品批准文号总数高达18.9万个，其中化学药品有12.2万个，95%以上为仿制药，在剩下不到5%之中，真正具有创新意义的药连1%都不到。
2014年国家食药监总局药品审评中心(CDE)共承办化药新申请受理号7807个，其中仿制药申报量2117个，新药申报量有2321个，进口申报量573个，其他申报量2800个左右。
“这些新药中大部分都不是真正的新药，片剂变为胶囊这种手法等也算在其中。”史立臣说道。
2009年出版的世界卫生组织统计年鉴显示，中国进入世卫组织采购目录的药品数量为6个，印度则是194个。
消化道肿瘤专家、北京大学肿瘤医院副院长沈琳，对此感受颇深。由于缺乏特效药，全球食道癌每年死亡的患者中，超过50%在中国。又因为西方国家发病率低，他们对此药物的研究投入寥寥。为了找到对症的药，沈琳的医院多次和赛诺菲公司合作，积极参与研发。
“国内的创新药起步大概是从2005年开始的，一批从海外回来的研发、市场、管理人才带动了企业开始关注创新药，在此前基本是没有的。”北京时代方略医药行业高级研究员黄屹告诉法治周末记者。
在美国药物研发上市要经历三个阶段，立项、临床前动物实验研究、临床阶段，临床阶段又细分为一期、二期、三期临床，每一个阶段的要求不同。
“国内的创新药大多连立项阶段都通不过，也就是说当你把你的创新药、仿制药或者改良型新药的方案研究报告刚刚递交上去，专业人员对这个方案的技术创新价值就没有认可，自然就不存在后续的环节。”史立臣说道。
王鑫表示，新药的创新研发不仅仅是制药企业可以独立完成的，这还涉及到高校、研发机构以及医院临床研究的全面配合。
“临床数据对于药品研发以及审批的通过本来是一个极其重要的反馈与支撑，但中国的临床研究时间短、含金量低，这对药品创新来说是很大的一块短板。欧盟与美国之间的新药审核标准、临床数据要求都属于同一标准水平，可以通用，而我们的制药企业就不能使用在国内的临床数据。”
“如果满分是100分，那么对一个创新药技术较强的国家，也许只要80分就能通过FDA审批，但是对于一个基础薄弱的国家来说，也许只有120分才有保障。”黄屹说道。
国内创新动力受限
国产创新药不仅难以进入国际市场，就连在国内立足也绝非易事。
“孙副省长，最近我们在山东碰到一件很不可思议、也很难理解的事：正在进行的通过政府采购将部分医保目录外抗肿瘤靶向药纳入山东省职工大病保险和居民大病保险补偿范围的项目遴选中，入围的全是进口药，像我们这样自主研发的1.1类靶向抗癌药连进入谈判的机会都没有，很让人费解。”
这是9月8日丁列明写给山东省委常委、副省长孙伟信中的部分内容。
孙伟负责山东省政府常务工作，人力资源和社会保障是其负责的工作之一。
此前的8月10日，丁列明还给山东省委副书记龚克写了信，同样是表达，希望让贝达药业自主研发的抗肺癌新药凯美纳(盐酸埃克替尼)参与山东省的上述药品遴选，“争取有机会与进口品种同台竞争”。
由于各地医保目录调整时间不固定，国家医保目录更是自2009年以来未作更新，因而，新药想要进入医保目录并非易事。丁列明在接受采访时表示，为此公司不得不安排专人，盯着各省份的招标计划。对于山东省的这次药品遴选，贝达药业在得知消息后积极应对、上报材料。然而，眼看着机遇擦肩而过，丁列明的焦急溢于言表。
贝达药业的抗肺癌新药凯美纳不是第一个被医保拒之门外的品种，也不是最后一个。据贝达药业副总裁、医保总监万江称，仅在丁列明提及的这次招标中，就有先声药业的恩度、百泰生物的泰欣生、恒瑞医药(51.08， -0.60， -1.16%)的阿帕替尼等几个品种同样未能入围，而这些都是国内企业自主研制的新药。国产自主创新药已经陷入了“国家鼓励新药创新，但新药进入医保难，国内患者无法享受科技进步带来的质优价廉”的尴尬境地。
据估算，一个创新药品种如果顺利进入国家医保，利用新药保护和市场先机，基本能够拿下该领域50%的市场份额，对于不少创新药来说，无法进入医保目录就意味着整个品种的长期亏损。
恒瑞医药副总经理沈灵佳在2015年医药产业投资高峰论坛期间表示，企业在创新方面碰到的最大难题，是研发的新药难以纳入医保目录，这制约了销量，让研发新药投入的巨额成本短期难以回收，给再投入下一批新药研发带来困难。
“目前医院在药品招标时就没有给创新药任何竞争优势，仍然是以价低者得，专利保护也几乎起不到任何优势保护作用，创新药成本极难收回。”史立臣说道。
在美国，新药一旦通过FDA审批，就会进入全国范围内的医药指导目录中，促进药品的优先适用，而在专利保护期内，医疗机构考虑到创新药的成本以及创新市场的需要，医疗机构自发就形成了保持创新药相对较高价格、并普遍适用的行业规则。
11月6日，国家食药监总局在其官网发布了《药品上市许可持有人制度试点方案(征求意见稿)》向社会公开征求意见，该制度核心就是鼓励药品研发创新，调动各方面的积极性。
“国家虽然鼓励支持创新，但在政策扶持方面还有很多需要改进的地方。创新药审批排队，这就是第一道关卡。”史立臣告诉记者，“进入正式审批前排队五六年，等到进入市场的时候，已经错失了新药的市场竞争力。”
据业内人士介绍，美国负责新药审批的专业人士多达3000多人，审批需要排队的情况更是没有。
