近期，依据一项Ⅱ期临床试验目前报告的结果，pembrolizumab获得了FDA的突破性疗法的认定，作为高度微卫星不稳定的转移性结直肠癌患者可能的治疗方案。
近期pembrolizumab（Keytruda，PERBRO单抗）作为高度微卫星不稳定（MSI-H）的转移结直肠癌（mCRC）可能的治疗方案获得了FDA突破性疗法的认定。
该认定的批准依据的是正在进行的一项Ⅱ期临床试验的结果。该研究显示PERBRO单抗对接受过多次治疗的错配修复缺失（dMMR，引发MSI的条件）的CRC患者表现出高缓解率，该研究结果已发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上1，同时，最新数据也在ASCO2015年会上进行了公布2。
在ASCO年会上公布的结果显示，PEMBRO单抗治疗dMMR的mCRC患者客观缓解率（ORR）达到了62%，而PEMBRO单抗治疗MMR完整（pMMR）的mCRC患者ORR为0%。目前还未达到评估中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）的时间，因为在dMMR组很多患者的治疗缓解时间超过了12个月。
默克公司实验室的总负责人Roger M. Perlmutter博士表示：“我们致力于彻底了解Keytruda对于难治性癌症的全部可能的治疗范围。Keytruda在表现出大量肿瘤细胞存在MMR缺失的晚期CRC患者中的疗效数据令人鼓舞。同时我们也感谢FDA的突破性疗法的认定，这使Keytruda能更快的应用于这类患者中。”
在该项三臂Ⅱ期研究中，PEMBRO单抗以每2周10mg/kg的方式分别给予dMMR的CRC组（n=13） 、pMMR的CRC组（n=25）和dMMR的非CRC癌症组（n=10）。通过PCR和IHC的方法判断患者的MMR和MSI，这种方法是CRC患者检测Lynch综合征的标准检测方法。
在大多数癌症中，都可以看到MMR的缺失引起了MSI，其中就有大部分的遗传性非息肉性CRC（Lynch综合征）患者。在缺失了这种DNA修复机制后，突变发生率普遍变得更高，这提示有更高的癌症进展可能性。总的来说，dMMR组80%以上的患者Lynch综合征阳性。
该研究的主要终点为免疫相关的PFS和20周时的缓解率，次要终点为OS、PFS和疾病控制率（DCR），根据RECIST标准及其中的免疫相关标准评估缓解和生存。
在ASCO年会上报告的48位患者数据中，dMMR的CRC组DCR为92%（12/13），pMMR组为16%（4/25）。中位治疗持续时间5.9个月后，dMMR的CRC组中达到缓解的患者均无疾病进展。在dMMR的非CRC组中，ORR为60%，DCR为70%。
pMMR组中位PFS为2.3个月，中位OS为7.6个月，而dMMR组PFS和OS均未达到评估时间（PFS HR=0.10，95%CI 0.03-0.37，P<0.001；OS HR=0.22，95%CI 0.05-1.00，P=0.05）。
在NEJM发表的较少数据的文章中，dMMR的CRC组ORR为40%（n=10），20周的PFS率为78%。
该研究中不良反应的数据与其它关于PEMBRO单抗的研究是一致的，最常见副作用为皮疹/瘙痒（17%）、胰腺炎（15%）和甲状腺炎/甲状腺功能减退（10%）。
“这是第一个由遗传学指导免疫治疗的前瞻性研究”，研究的领导者，约翰霍普金斯大学Kimmel癌症研究中心的肿瘤学助理教授Dung T. Le表示，“错配修复缺失的肿瘤细胞对免疫检查点阻断剂PD-1抗体有高度应答。”
有趣的是，在NEJM上发表的数据中，Lynch综合征患者（n=11）比其它的dMMR患者更不容易获得缓解。在Lynch综合征的患者中，ORR为27%，而与Lynch综合征无关的dMMR患者的ORR则达到了100%。
总体上来看，dMMR组患者平均体细胞突变数为1782，而pMMR患者为73。在dMMR组中发现肿瘤细胞通常会改变氨基酸链（63%），体细胞突变中有578种与免疫系统相关。
同时，仅在dMMR的肿瘤细胞膜上发现了PD-L1。另外，dMMR的患者体内更有可能出现高密度的CD8+淋巴细胞。然而，研究人员指出，无论是PD-L1或是CD8均与PFS和OS无显著性相关。
研究的第一作者，约翰霍普金斯大学Kimmel癌症研究中心肿瘤学助理教授Luis A. Diaz, Jr,博士表示：“我们在所有患者中都进行了PD-L1检测。尽管（dMMR的患者）存在表达PD-L1的趋势，但是最重要的还是这些患者携带的这样大量的突变。随后的研究将会着重考察这些突变。目前研究中已经出现了4个无缓解的患者，所以我们试图研究这些患者肿瘤细胞的突变情况。”
