良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是引起中老年男性排尿障碍原因中最为常见的一种良性疾病。
BPH主要表现为组织学上的前列腺间质和腺体成分的增生、解剖学上的前列腺增大(benign prostatic enlargement，BPE)、临床症状上的下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)以及尿动力学上的膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction，BOO)
BPH的发病率随年龄的增长而增加，一般在40岁后开始发生增生的病理改变，到60岁时大于50%，80岁时高达83%，大约有50%组织学诊断BPH的男性有中度到重度LUTS。LUTS是所有排尿障碍的总称，BPH在临床上引起的尿频、尿急、尿等待、夜尿增多、尿无力等LUTS，严重影响BPH患者的生活质量。治疗不及时还可导致急性尿潴留、尿失禁、反复发作的尿路感染、血尿、肾衰竭、膀胱结石等严重并发症的发生，甚至危及患者生命。近年来，由于国人饮食习惯的西化等因素，导致发病率逐年攀升，并且发病人群趋于年轻化。我国正在步入老龄化社会，60岁以上的老年人已经超过1.8亿。由于发病率高，BPH已经成为影响中老年男性生活质量的常见病、多发病之一。
目前，临床上BPH的治疗方法主要是药物治疗和手术治疗。前列腺是人体影响泌尿系统与生殖系统的重要器官，尽管还缺乏手术治疗对泌尿系统与生殖系统影响的证据，然而，以前认为无用的盲肠、扁桃体等器官，现在都已发现对人体健康是重要的，应该尽可能予以保留。所以，除非病情严重，前列腺增生患者一般都不太乐意接受手术治疗。BPH患者药物治疗的短期目标是缓解患者的下尿路症状，长期目标是延缓疾病的临床进展，预防合并症的发生。在减少药物治疗副作用的同时保持患者较高的生活质量是BPH药物治疗的总体目标。
尽管市场上抗前列腺增生药物数量繁多，根据作用机理，这些药物主要可以分为三大类：①以非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺为代表的5α-还原酶抑制剂；②以坦索罗辛、多沙唑嗪、阿夫唑嗪为代表的α1-肾上腺素受体拮抗剂；③植物药(如舍尼通)和中成药(如普利安)。
研究方面，新的5α-还原酶抑制剂仍然有报道，同时有合并使用5α-还原酶抑制剂和α1-肾上腺素受体拮抗剂的新品；选择性更好、副作用更低的α1-肾上腺素受体拮抗剂仍然是热门的研究方向。此外，针对磷酸二酯酶5(PDE5)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、黄体激素释放激素(LHRH)等其他作用靶点的新药以及联合用药技术，也有研究。
已上市的抗前列腺增生药物
1、5α-还原酶抑制剂
优点：能够缩小增生的前列腺的体积，符合前列腺增生治疗的金标准。
缺点：①起效缓慢，可能有性功能障碍、阳痿等激素样副作用，需要长期服药。②2011年6月9日，FDA在官方网站公布了长期服用5α-还原酶抑制剂可能增加罹患高级别前列腺癌风险的提示。
BPH的发病过程复杂，其病因仍不十分清楚。目前的研究认为：BPH发生必须具备年龄的增长及有功能的睾丸两个重要条件，且与雄激素和生长因子等引起的上皮和间质细胞的增殖和细胞凋亡的平衡性被破坏有关。随着年龄的增加，尽管外周血液中的雄激素水平有所下降，但前列腺组织中的二氢雄激素(DHT)和雄激素受体(AR)仍保持在高水平。雄激素主要与睾丸的生理功能有关，DHT与前列腺的增长密切相关。前列腺中90%的雄激素为DHT，其比雄激素具有更强的AR亲和力。前列腺中的DHT主要是由睾丸分泌的雄激素在前列腺基质细胞中经5α还原酶转化而成。DHT能够直接或间接通过调节多种生长因子的表达破坏前列腺上皮和间质细胞的增殖和细胞凋亡的平衡，从而导致BPH(见图1-2,1-3)。据此机制研发出的5α还原酶抑制剂在临床上显著的疗效以事实验证了DHT-AR途径在BPH发生和发展中的重要作用。代表药物有非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺。由于机理明确以及符合缩小前列腺体积的金标准，尽管起效较为缓慢，并可能伴有性功能障碍、阳痿等激素样副作用，长期以来5α还原酶抑制剂是BPH治疗占统治地位的一线药物。
非那雄胺最早由美国默克制药研制开发成功，1991年在意大利获得注册，1992年在美国上市，属于II型5α-还原酶抑制剂。只适用于体积较大的前列腺(>40cm3)，对体积较小的前列腺仍能减小其体积，但临床效果欠佳。
度他雄胺由葛兰素史克研发，2003年上市。与非那雄胺相比，度他雄胺具有抑制I型和II型5α-还原酶的双重作用，抑制I型5α-还原酶的作用是非那雄胺的60倍，对II型 5α-还原酶的抑制作用也很强。治疗效果方面，度他雄胺对二氢雄激素的抑制作用呈现快速、个体差异小的优点。
依立雄胺最早由中国药科大学和扬州制药厂共同研制开发，1999年获得SFDA颁发的新药证书和生产批件。依立雄胺为选择性和非竞争性的类固醇II型5α-还原酶抑制剂，用于治疗良性前列腺增生症，其作用机理是通过抑制雄激素转化为双氢雄激素而降低前列腺腺体内双氢雄激素的含量，导致增生的前列腺体萎缩。
2、α1-肾上腺素受体拮抗剂
优点：起效迅速。
缺点：仅仅改善梗阻症状，不能缩小增生的前列腺体积。
研究显示，BPH患者整个尿道压力的50%是由α-肾上腺素受体介导的平滑肌张力产生的，这是BPH导致下尿路梗阻的动力因素。控制前列腺平滑肌张力起主要作用的是肾上腺素能神经，它通过释放去甲肾上腺素刺激前列腺平滑肌上的α-肾上腺素受体而引起前列腺平滑肌的收缩。因此通过拮抗α1-肾上腺素受体，降低前列腺和尿道平滑肌张力及前列腺尿道压力，从而解除因前列腺增生引起的膀胱出口梗阻的动力学因素，改善梗阻症状(如图1-4)。治疗2～3周，60%的BPH患者的LUTS能够得到显著缓解。此类药物起效迅速，但仅改善症状，不缩小增生的前列腺，还可能引起体位性低血压、头晕、头痛等心血管副作用。代表药物包括多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛(坦洛新)，是近期前列腺增生药物研发中最为热门的靶点。
酚苄明是第一个用于治疗BPH的α-受体拮抗剂，兼有α1和α2受体阻滞作用。治疗作用良好，但由于头晕、头痛、直立性低血压、射精障碍等不良反应较明显，临床上已很少使用。
多沙唑嗪属于第二代选择性α1-受体拮抗剂，由美国辉瑞公司研制，1991年作为治疗高血压的药物在美国上市，1995年美国FDA批准其用于治疗BPH。比第一代α-受体拮抗剂相比，不良反应明显减少，但对α-受体亚型的选择性较差，并且可能引起CVS(椎动脉型颈椎病)。
特拉唑嗪属于第二代选择性α1-受体拮抗剂，由美国雅培公司开发，1987年8月通过FDA认证。特拉唑嗪为喹唑啉的衍生物，可以降低膀胱出口部位平滑肌张力，解除前列腺增生时由于平滑肌张力引起的排尿困难。
坦索罗辛(坦洛新)属于第三代高选择性α1A-受体拮抗剂，最早由日本山之内制药公司研发成功，1992年获得FDA批准上市。坦索罗辛仅对α1A-受体起作用，对尿道、膀胱颈及前列腺平滑肌中的α1A-受体具有高选择性阻断作用,松弛前列腺平滑肌，从而改善良性前列腺增生症所致的排尿困难等症状。
西洛多辛(silodosin)属于新一代高选择性α1A-肾上腺素受体拮抗剂。最早由日本Kissei制药公司研发成功，Kissei公司与DaiichiSankyo公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市批准。Kissei公司还将silodosin授权给美国华生(Watson)制药公司，后者在2008年10月获FDA批准上市。2010年2月，意大利Recordati公司的Urorec/Silodix(silodosin)胶囊由欧洲委员会批准上市。
临床前研究表明，西洛多辛对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪和坦索罗辛高12和7.5倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺增生模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。西洛多辛对位于前列腺和膀胱颈的α1A-受体有高度选择性，而对α1B-和α1D-受体的亲和力不明显。它阻滞这部位的α1A-受体，松弛平滑肌，导致尿流速改善和BPH症状减轻。西洛多辛对α1A-受体的选择性结合较对心血管相关的α1B-受体的选择性大，从而使对目标器官的活性最大化，而对血压的潜在影响最小化。最常见的不良反应是射精(精液)减少和眩晕。
3、中成药和植物药
祖国医学将前列腺增生列入中医学“癃闭”的范畴。中成药通过利尿、消炎、抗充血、清热解毒等作用，改善前列腺增生症状。但其治疗前列腺增生确切的作用机理尚不明确，文献提及的可能的机理包括：①通过干扰前列腺素E的代谢，起抗炎作用；②改善胆固醇的代谢；③直接抑制前列腺的生长；④抗雄激素或雌激素作用；⑤降低性激素结合蛋白的含量。
另一类是以花粉为代表的植物药。由瑞典法玛西亚普强制药公司于20世纪70年代研发的舍尼通，以水溶性花粉提取物P5和脂溶性花粉提取物EA-10为主要成分。绝大多数病人耐受好，仅极少数人有轻微的腹胀、胃灼热和恶心，停药后症状即会消失。目前尚未发现确切的实验室证据解释其作用机理。
我国在20世纪80年代开发的油菜花粉提取物口服制剂普乐安是另一个代表性的产品。其主要成份包括多种氨基酸、酶、维生素及微量元素，少数患者用药后有轻度大便溏薄的不良反应。
在研的前列腺增生药物
由于现有BPH治疗药物的安全性和有效性仍存在不足，特别是符合金标准的5α-还原酶抑制剂可能导致患高级别前列腺癌的风险，其他药物或治标不治本、或缺乏客观双盲的临床研究结果，更加安全高效的抗前列腺增生药物的研发一直都是倍受关注的课题。
按靶点分类，5α-还原酶和α1-肾上腺素受体依旧是研发的热门。此外，雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、磷酸二酯酶5(PDE5)、黄体激素释放激素(LHRH)、维生素D受体(VDR)等新靶点也越来越受到关注。
1、5α-还原酶抑制剂
由于5α-还原酶符合前列腺增生治疗的金标准，而针对其他靶点开发的药物往往治标不治本，所以5α-还原酶仍旧是前列腺增生新药研发中相当重要的靶点。美国Aphios公司在研的Sperol就是以5α-还原酶为作用靶点；同时葡萄牙科英布拉大学一项关于治疗前列腺增生的小分子5α-还原酶抑制剂的项目也正在进行。这些能否为5α-还原酶抑制剂研发提供新的思路，尤其是能否克服可能导致高级别前列腺癌风险的不良反应，值得关注。
2、α1-肾上腺素受体拮抗剂
尽管治标不治本，α1-肾上腺素受体拮抗剂最大的优势在于起效迅速，能够快速缓解前列腺增生引起的梗阻症状。加上5α-还原酶抑制剂可能导致高级别前列腺癌风险的不良反应，导致α1-肾上腺素受体拮抗剂成为前列腺增生药物研发的热点。目前在研的新药数量非常多，如：SOM Innovation Biotech SL公司的两款在研药物SOM-2391和SOM-2393；印度Sun Pharma公司正在研制的RBx-6198和RBx-2258等，均以α1-肾上腺素受体为靶点。
3、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂
磷酸二酯酶5是环核苷酸水解酶超家族的成员之一，能特异性地裂解一种关键的细胞内第二信使环磷酸鸟苷。PDE5抑制剂，如西地那非、伐地那非是治疗男性勃起功能障碍(ED)的主要药物。近年来，随着研究的深入，发现ED和下尿路症状(LUTS)的发生都与α1-受体密度增加及内皮细胞功能紊乱有关，同时在前列腺和膀胱平滑肌细胞中发现了PDE5受体的表达，提示PDE5抑制剂治疗LUTs的可能性。
他达那非是一种磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，由礼来制药公司和Icos生物技术公司合作用于治疗前列腺增生，该适应症已于2013年10月通过了FDA的批准。与α1-肾上腺素受体拮抗剂类似，他达那非通过松弛前列腺平滑肌缓解前列腺增生的症状，但是不能使增生的前列腺缩小。在2005年10月关于他达那非对BPH男子出现的下部尿道症状进行治疗的II期试验中，共有250例前列腺增生病人参与，采用随机对照试验，分别服用他达那非和安慰剂，为期6周，结果显示，试验组改善指数为3.8，而安慰剂组仅为1.7，他达那非的作用效果明显。但该药存在潜在的心脏风险，以及消化不良、背痛和头痛的不良反应。
尽管存在心脏风险，PDE5抑制剂的研发正悄然兴起。美国Monosol Rx, LLC公司的他达那非、美国Allergan Plc公司的udenafil、日本明治精华制药的udenafil、日本Astellas Pharma公司的ASP-4901等药物都属于PDE5抑制剂。其中，Monosol Rx, LLC公司的他达那非已经进入临床申请阶段。
4、雄激素受体(AR)及雌激素受体(ER)拮抗剂
雄激素受体属于核受体超家族中的类固醇受体，是一种细胞内的蛋白质，以高亲和性和低能量结合活化的雄激素。雄激素需在5α-还原酶的作用下转化为DHT才能发挥雄激素对前列腺的作用，刺激前列腺增生，而DHT也必须与雄激素受体结合后才能发挥其效应。因此，5α-还原酶或雄激素受体缺乏均不能发生BPH。
而雌激素刺激垂体释放催乳素，催乳素又可刺激前列腺细胞吸收及利用雄激素，有研究发现，前列腺增生时血浆催乳素水平与前列腺细胞中雄激素受体含量呈正相关，故可推测此二者在前列腺增生过程中亦可有协同作用。然而抑制催乳素的药物却不能使增生的前列腺缩小以达到治疗前列腺增生的目的，因此有一部分研发中的药物选择了雄激素或雌激素的受体作为靶点。
美国先灵葆雅公司研制的商品名为“福至尔”的氟他胺，是口服非类固醇类抗雄激素药物的代表。本品通过与雄激素受体结合后形成受体复合物，与雄激素竞争病患部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。该药物疗效确切，一般使用3个月后前列腺缩小23%，尿流率改善，1989年1月27日获FDA批准上市。但该药物价格昂贵，存在腹泻、乳房增大、肝毒性等副作用，故不是治疗前列腺增生症的理想药物。
因而开发价格合理、安全有效的抗雄激素药物以治疗前列腺增生成为一些医药研发公司新的课题。美国Kaken药业的S-40542是一款以雄激素受体为靶点的药物；德国Curadis GmbH公司CR-1493则是一款雌激素受体拮抗剂；而澳大利亚Ausio Pharmaceuticals公司的AUS-131能同时以雄激素受体和雌激素受体为靶点发挥作用，这些药物目前都在研发中。
5、黄体激素释放激素(LHRH)拮抗剂
促黄体激素释放激素作用于脑垂体促性腺细胞，刺激促黄体生成素(LH)和促卵泡刺激素(FSH)的合成与分泌，调控人体激素水平及生殖功能。LHRH拮抗剂通过与垂体前叶细胞的LHRH受体的紧密结合,降低黄体生成激素和雄激素的分泌水平，减少对增生的前列腺细胞的激素刺激，从而起到治疗效果。
西曲瑞克是目前最广为人知的LHRH拮抗剂。AEterna Zentaris公司将西曲瑞克用于BPH的治疗，Ⅱ期临床试验结果显示，该药物可快速并长期缓解BPH症的症状，并且耐受性良好，不良反应发生率低。2011年4月完成的III期临床试验结果显示，治疗组在有效性方面没有显著差异，IPSS均改善4分左右，保持时间可达52周。西曲瑞的耐受性良好，不良反应轻微且短暂，其中最常报告的副反应为潮热、鼻咽炎、注射部位疼痛和头痛，但该药物价格昂贵，注射给药的方式还给患者带来不便。
此外，Spectrum Pharmaceuticals公司的ozarelix以及韩国SK化工公司的NCE-403也属于LHRH拮抗剂。同时，Balonco GMBH公司也在进行西曲瑞克抗前列腺增生方面的研究。
6、维生素D受体(VDR)激动剂
维生素D受体(VDR)属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族的成员，广泛存在于多种靶器官和组织，如小肠、肾脏、骨骼等，也存在于前列腺、膀胱等泌尿生殖窦来源组织。VDR能够参与基因表达的调控，激活后与视黄醛受体α结合形成复合物，特异性结合RelB基因的启动子，影响基因表达，促进细胞的增殖和分化。VDR激动剂则通过拮抗部分引起前列腺增生的生长因子、切断增生途径的信号通路、降低膀胱的收缩率等方式治疗前列腺增生。
BioXell公司开发的Elocalcitol以维生素D受体为靶点。该药物用于前列腺增生的II b期试验结果的统计性差异显著。
7、联合用药
多项临床研究结果报告，不同机理的抗前列腺增生药物联合使用往往临床效果更为显著。目前最常见的是5α-还原酶抑制剂和α1-受体拮抗剂的联合使用。联合用药起效迅速，迅速抑制前列腺增生的发展，缩小增生组织，更充分地发挥两者的优势、弥补各自的不足，同时治疗费用相对较低。
度他雄胺(0.5mg)/坦索罗辛(0.4mg)复方制剂：为5α-还原酶抑制剂和α1-受体拮抗剂的联合使用。2010年葛兰素史克公司宣布，瑞士和美国FDA均批准其度他雄胺0.5mg和坦索罗辛0.4mg复方胶囊用于治疗中重度BPH。
有4844例受试者参加的名为CombAT的研究显示：与单用坦索罗辛相比，该品迅速起效，对症状的改善作用更好，效果持续超过4年。同时该品使得BPH并发症的发生风险与单用坦索罗辛相比降低了66%，与单用度他雄胺相比降低了20%。
不过该品也保留了两种单药的不良反应，使用过后可能出现包括性功能障碍、性欲下降、乳腺疾病、射精障碍和头晕的症状。同时，该品不能与CYP 3A4强抑制剂，如酮康唑、其他α-受体拮抗剂和5-磷酸二酯酶抑制剂同用。
目前韩国Hanmi公司也正在进行盐酸坦索罗辛与度他雄胺联合用药的研究。
索利那新/坦索罗辛复方制剂：为毒蕈碱受体拮抗剂与α1-受体拮抗剂联合用药，其中使用的索利那新用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁或尿频、尿急症状的治疗。该品用于治疗与良性前列腺增生相关的下尿道综合症，2010年在欧洲处于III期临床阶段。
依立雄胺和坦索罗辛联合使用：为5α-还原酶抑制剂和α1-受体拮抗剂的联合使用。
有临床资料发现，两者联合使用可逆转前列腺增生，显著改善前列腺增生患者症状及梗阻症状，减少残余尿量，而且刺激症状的改善更为明显，从而提高了排尿效能。比单一用药起效更快，效果更为明显。
