小野制药和百时美施贵宝（BMS）合作开发的Opdivo （nivolumab）是作用于T细胞、祖B细胞和巨噬细胞表面受体PD-1（程序细胞死亡蛋白1）的抑制剂，近来在肿瘤免疫（IO）治疗中有积极的临床试验结果。PD-1及其配体PD-L1和2（程序细胞死亡1配体1和2）在免疫系统中起着抑制T细胞活化的作用。
此类治疗性单抗通过抑制肿瘤PD-1的表达，使免疫系统攻击肿瘤细胞从而对抗多种肿瘤，频频出现在各大临床肿瘤学会的聚光灯下。
1、 Opdivo：2020年销售额预计：67.46亿美元
用于黑色素瘤
Opdivo于2014年在日本获批上市，用于不可切除的黑色素瘤。接着于2015年在美国上市，除了用于不可切除的黑色素瘤患者，还可用于Yervoy（ipilimumab，BMS的另一个免疫检查点抑制剂）治疗后进展的黑色素瘤，或BRAF V600突变阳性患者BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤。
Yervoy通过阻断T细胞表面CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4）受体活化，防止抑制信号传导给T细胞。与PD-1检查点抑制剂类似，CTLA-4检查点抑制剂通过阻止肿瘤细胞逃逸起作用。
在今年的肿瘤报告会议上，Ⅲ期临床试验CheckMate 067 （NCT01844505）结果发布是最精彩的报告之一。试验共入组945例未经治疗的晚期黑色素瘤患者，对比联合Opdivo/Yervoy给药4次与两药单用给药4次（采用同样的包含安慰剂的替代给药方案）的总生存期和无进展生存期（PFS）。结果显示，在意向治疗的人群中，随访期不少于9个月，联用组的中位PFS（11.5个月）较使用Opdivo（6.9个月）或Yervoy（2.9个月）单药治疗的均显著延长。联用组的客观缓解率也较单药显著提升（57.6%vs43.7%vs19%）。
2015年2季度，FDA通过了Opdivo的两个优先审评申请：一是单药用于此前未接受治疗的不可切除或转移黑色素瘤，二是联用Opdivo和Yervoy用于未经治疗的晚期黑色素瘤。PDUFA日期分别为2015年8月和9月。因此，今年是成为BMS在IO领域又一个重要的注册年份。分析师预测Opdivo将从2015年的7.24亿美元销售增长到2020年的67.46亿美元。
然而，CheckMate 067临床结果中联用组的安全性问题引起分析师们的争议。ASCO专家Steven O’Day认为这将“抵消该药给一些患者带来的益处”。在该临床试验中，联用组中与药物相关的严重不良反应发生率为55%，其中有36.4%患者因此停药。在Ⅱ期CheckMate 069 （NCT01927419）试验中，尽管Opdivo和Yervoy联用得到了很好的总缓解率（60%），但不良反应发生率51.1%也是非常高的。而在单用Yervoy的试验组，总缓解率为11%，治疗相关不良反应发生率为19.6%。
用于非小细胞肺癌
2015年3月，FDA批准Opdivo用于经铂类基础化疗中或后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。2015年4月，该适应症也在日本注册申报。2015年5月，EMA的CHMP建议批准该药物用于治疗局部进展或晚期鳞状NSCLC。
在所有的肺癌患者中，85%～90%都是NSCLC，且根据美国临床肿瘤学会统计，其中大约有70%是非鳞状癌患者。为了在非鳞状NSCLC市场占据一席之地，在肿瘤会议上也报道了Opdivo该适应症的最新临床试验CheckMate 057（NCT01673867）的关键数据。该临床试验在582名经过既往铂类基础双化疗治疗失败的非鳞状NSCLC患者中，对比了Opdivo和多西他赛两种治疗方案。经过1年治疗，Opdivo组患者总生存率和缓解率显著改善，Opdivo组为51%和19%，多西他赛组为39%和12%。Opdivo和多西他赛组的中位至缓解时间分别为2.1和2.6个月。
由于Opdivo是通过激活免疫系统而不是直接靶向肿瘤起作用，因此会有一定的缓解延迟。另外，目前尚不清楚需要治疗多久才能完全激活免疫系统。在有持续PD-1表达的患者中，总体生存期几无翻番。BMS负责Opdivo项目开发的Fouad Namouni认为，该临床结果“标志着化疗作为肺癌二线治疗地位时代的终结”。
2、Keytruda：2020年销售额预计：39.22亿美元
默沙东的PD-1抑制剂单抗Keytruda（pembrolizumab）于2014年在美国上市，获批的适应症和Opdivo一样用于不可切除或转移的黑色素瘤，在ASCO年会也占据了一席之地。2015年3月，该药物基于Ⅰ期KEYNOTE-001（NCT01295827）临床试验在实体瘤的数据，通过“早期药物上市计划”在英国以同样的适应症上市。该上市方案基于2014年6月的MAA申请，且在2015年5月EMA的CHMP也支持该药物用于一二线治疗晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤患者。
在未经Yervoy治疗或Yervoy治疗后复发的转移性黑色素瘤患者中，总缓解率分别为40%和28%。Keytruda用于NSCLC治疗的首个临床数据也在此次会议上公布。
2015年6月，FDA接受了该药物用于铂类化疗方案（或者存在EFGR或ALK突变，FDA已批准的相应治疗药物）治疗中或治疗后进展的晚期NSCLC适应症的补充申请。
在肿瘤报告会议上，默沙东公布了Keytruda用于多种肿瘤的临床数据，包括用于PD-1阳性的晚期小细胞肺癌、食管癌和卵巢癌的Ⅰb期临床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步数据。
值得一提的是，在一项用于经既往治疗并进展的转移性肿瘤患者的Ⅱ期临床试验中（NCT01876511），研究者分析了PD-1抑制与DNA错配修复缺陷的关系。在MMR缺陷的结直肠癌患者（CRC）和MMR-缺陷的非CRC患者中，首要终点客观缓解率分别为62%和60%，而在MMR完全的CRC患者中为0%。同样，MMR缺陷的患者疾病控制率也高。之前研究者曾注意到高突变发生和对于PD-1抑制剂的响应正相关，因此假定有一部分的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂更加敏感。这一研究结果刚好验证了之前的假设。
接着这一研究，默沙东又开展了在转移性CRC患者中的KEYNOTE 164 (NCT02460198)临床试验。分析师一致预测该药物销售额将从2015年的5.06亿美元增长到2020年的39.22亿美元。
3、atezolizumab
2020年销售额预计：23.26亿美元
IO领域另一个值得关注的PD-检查点抑制剂是罗氏的PD-L1抑制剂atezolizumab，该药于2015年4月开始Ⅲ期临床，用于经PD-L1选择的未经化疗的Ⅳ期NSCLC患者，与顺铂（或卡铂）联用培美曲塞对照（NCT02409342），或者与顺铂（或卡铂）联用吉西他滨对照（NCT02409355）。之前一项在563名NSCLC患者的研究中，atezolizumab的总反应率为20%，而且在保存的组织中PD-L1的表达和对抗PD-L1的治疗响应也呈现了一定的相关性。在PD-L1表达高的患者中观察到了最佳缓解率（50%）。分析师一致预测该药物销售额将从2016年的1.16亿美元增长到2020年的23.26亿美元。
讨论
PD-L1肿瘤表达水平和有效性
目前这类药物在进行的临床试验时，入组的患者是否需要对PD-1表达进行筛选引起了人们进一步探讨。在上述提及的Opdivo的临床中，研究者都分析了PD-L1的表达情况， CheckMate 057临床中，在PD-L1表达的NSCLC患者中，死亡风险显著降低27%，且缓解率显著升高；在Opdivo用于黑色素瘤的临床中，无论PD-L1是否表达，缓解率都无太大差别。然而，在CheckMate 067的亚组分析中，对于PD-L1表达
这些数据表明了研究PD-L1表达水平和临床受益相关性的重要性，尤其是因为IO复方治疗带来的高药费问题，药费话题在第51届ASCO年会也引起了激烈的讨论。BMS和默沙东通过和安捷伦的合作，管线中都有免疫组化的伴随诊断试剂。然而，有ASCO专家指出，与基因变异水平检测不同，蛋白水平并不能作为指导肿瘤治疗的可靠指标，因为检测会根据肿瘤组织活检的位置和肿瘤扩散的程度而有所不同，而且，制药公司开发的检测方法并未受到与药物一样的严格法规标准的监管。
进一步积累的临床结果将决定这些药物中哪个会在IO市场上走得更远。由于需要进行PD-L1选择性研究，并且联用带来副作用增加等制约因素，进一步的临床研究也将决定这些药物未来是否会成功，是否还是会被新的肿瘤治疗手段所取代。
