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CLL药物市场5年增长超4倍 利妥昔单抗占主导

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-07-27  浏览次数:97

  过去5年,CLL药物市场增长超过4倍,按照目前的增长速度,随着几个较高价新药的推动,到2018年CLL药物市场可达40亿美元

  慢性淋巴细胞白血病(CLL)是最常见白血病类型之一。CLL是生物异质性疾病,其特征是癌基因以及肿瘤抑制基因各种基因畸变和突变,包括但不限于17P缺失,免疫球蛋白重链基因超突变和p53失活。许多患者具有复发性或难治性(R/R)的特点。

  如果不通过异基因造血干细胞移植,CLL仍无法治愈。而由于各种原因,如今异基因造血干细胞移植还不能作为广大患者的选择。

  目前的治疗选择:

  利妥昔单抗有升级新药

  新上市药物:ibrutinib(Imbruvica,艾伯维),idelalisib(Zydelig,吉利德),obinutuzumab(Gazyva,罗氏),ofatumumab(Arzerra,Genmab公司/诺华)

  对于无其他方面健康问题的CLL患者,标准一线治疗方案是FCR,包括两种化疗药物(氟达拉滨和环磷酰胺)和CD20特异性抗体利妥昔单抗(Rituxan/MabThera,罗氏)的组合。根据年龄和合并症,如果患者不适合于FCR,可以接受替代治疗方案,包含烷化剂苯达莫司汀(Treanda/Levact,梯瓦制药)和苯丁酸氮芥,或者苯达莫司汀和利妥昔单抗作为单一治疗。

  然而,大多数患者最终会发生复发。尽管利妥昔单抗在CLL市场被确立作为一种有效的治疗选择,但临床活性仍然需要提高,尤其是对于老年、有合并症和细胞遗传学特性患者。

  随着近年新型靶向治疗药物的上市和基于对疾病机制的理解,CLL治疗已发生了重大变化。

  第一只上市的布鲁顿酪氨酸激酶小分子抑制剂(BTK)ibrutinib(Imbruvica,艾伯维),基于一项名为RESONATE的Ⅲ期临床试验,于2014年2月获得FDA批准,用于以前接受治疗以及17p缺失的CLL患者。ibrutinib卓越的疗效,安全性和方便的口腔给药将其打造成了最有前途的药物,这将进一步塑造CLL治疗模式。

  2014年7月,靶向药物磷酸肌醇3激酶б(PI3Kδ)抑制剂idelalisib(Zydelig,吉利德)成为第二只获得FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病的口服小分子药物。具体地讲,idelalisib是与利妥昔单抗联合用于治疗复发的CLL,尽管获得批准时需要添加一个黑框警告,但idelalisib由于Ⅲ期临床试验中的特殊疗效而令人兴奋。

  利妥昔单抗的后续药物CD20特异性抗体obinutuzumab(Gazyva,罗氏)联合苯丁酸氮芥用于初诊CLL患者治疗。在Ⅲ期研究中,obinutuzumab与苯丁酸氮芥组合,与利妥昔单抗加苯丁酸氮芥相比,可显著改善疗效。

  ofatumumab(Arzerra,Genmab公司/诺华)是另一只CD20特异性抗体,与苯丁酸氮芥联合作为一线治疗用于氟达拉滨和CD52特异性抗体阿来组单抗(Campath,健赞)难治患者。

  新兴疗法:

  4只Ⅲ期和7只Ⅱ期

  Ⅲ期临床:duvelisib(IPI-145,Infinity/艾伯维),venetoclax(ABT-199或GDC-0199,艾伯维/罗氏),ublituximab(TG-1101,TG Therapeutics),来那度胺(已上市,用于治疗其他血液癌症,Celgene/GCLLSG)

  目前有多只CLL新药和组合正在进行临床试验(表1)。其中最晚期的新药是由Infinity/艾伯维开发duvelisib(IPI-145),该药物是PI3Kδ和PI3Kγ同种型口服抑制剂,可对恶性B细胞的生长和存活具有相互制约的影响。在Ⅰ期研究中,duvelisib对严重预治疗R/R的CLL患者(包括那些具有差的细胞遗传学特性者)表现出优良的应答率。这导致被称为DUO的Ⅲ期研究启动,目前正在评估duvelisib对R/R的CLL患者,计划在2015年下半年完成患者招募。

  另一只值得关注的Ⅲ期试验新药是venetoclax(也称为ABT-199或GDC-0199),目前正由艾伯维和罗氏开发。此药是口服BCL-2选择性抑制剂,具有调节细胞凋亡作用。临床前研究表明,venetoclax和利妥昔单抗之间具有潜在协同效应。事实上,在一项Ⅰb期研究中,venetoclax和利妥昔单抗组合的客观应答率为88%,完全缓解率为31%。一项关键Ⅲ期临床试验正在评估venetoclax加上利妥昔单抗,与苯达莫司汀加上利妥昔单抗相比,对R/ R CLL患者的疗效。如果venetoclax能够达到较好治疗效果,该试验可能会帮助venetoclax从竞争中脱颖而出。但是,有必要密切监测,以减少该药物肿瘤溶解综合征的风险。

  TG Therapeutics公司的CD20特异性单克隆抗体ublituximab(TG-1101)在Ⅱ期临床试验中展示令人鼓舞的数据,该药对高危CLL患者的客观缓解率达到95%,最近开始了Ⅲ期临床试验招募工作。该试验的目的是评估ublituximab联合ibrutinib对已经治疗的高危细胞遗传学特性如17p缺失,11q缺失和/或p53突变CLL患者的疗效。该公司还将观察ublituximab联合其PI3Kδ抑制剂TG-1202对严重预治疗和高危CLL患者的潜力。

  Celgene与德国白血病研究组(GCLLSG)合作,以评估免疫调节剂来那度胺(已上市,商品名Revlimid,用于治疗其他血液癌症),如一线治疗后早期进展高风险CLL患者,以维持延长无进展生存期。

  由吉利德公司开发的Entospletinib(GS-9973),正在进行对R/R的CLL患者Ⅱ期试验。Entospletinib是口服选择性酪氨酸激酶SYK抑制剂――SYK是在B细胞内激活信号传输的关键作用靶点。在Ⅱ期临床试验的CLL患者,Entospletinib单一疗法表现出了临床活性和可接受毒性反应。然而,联合PI3Kδ抑制剂idelalisib毒性太大,导致该研究停止。

  CD19是B细胞谱系特异性抗原,是介导的下游信号,使之成为CLL一个有吸引力的治疗靶点。MedImmune/阿斯利康和MorphoSys公司都采取这种策略分别开发MEDI-551和MOR-208。这些药物是CD19特异性的人源化单克隆抗体,可增强抗体依赖性细胞毒作用。

  Angstrom制药正在进行一项小规模的Ⅱ期临床试验,以测试其主导产品A6对未经治疗的CLL患者(不适合FCR方案或不接受化疗)的疗效。A6是一种肽,可结合到表面糖蛋白CD44,CD44已经显示介导信号,引起CLL细胞的存活、迁移和侵袭。

  Olaptesed pegol(NOX-A12)是修饰寡核苷酸药物,靶向作用于趋化因子CXCL12(也称为SDF-1),由NOXXON制药开发。在血液学恶性肿瘤领域,CXCL12的中和可动员恶性细胞从骨髓转移向外周血,这样会更容易治疗。因此,NOX-A12与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗复发CLL正在研究中。从2014年正在进行研究的Ⅱa数据显示,相比于传统治疗方案,NOX-A12取得了可喜的客观缓解率,完全应答率也有所增加。

  其它正在开发CLL新药包括vismodegib(罗氏开发)和sapacitabine(Cyclacel开发)。跨膜受体平滑同系物(SMO)抑制剂Vismodegib目前已被批准用于基底细胞癌的治疗(由Erivedge销售)。罗氏与淋巴瘤学术研究机构合作,正在评估vismodegib对R/ R CLL患者被称为VISMOLY的Ⅱ期临床试验。核苷类似物的前药 Sapacitabine,干扰DNA的合成,目前与环磷酰胺和利妥昔单抗联合处于Ⅱ期研究中。

  结语

  目前CLL药物的市场价值为22.4亿美元。在过去的5年中,CLL药物市场增长超过4倍,复合年均增长率(CAGR)达到了23%。利妥昔单抗占CLL市场的主导地位,估计在2014年为13.7亿美元销售额,占整个市场的61%。在同一时期,CLL药物的市场中,ibrutinib的收入为4.25亿美元,而在苯达莫司汀的收入为3.1亿美元。

  CLL市场在未来3年有望继续处于增长的轨道。按照目前的增长速度,随着几个价格较高的新药物推动,到2018年可以达到40亿美元。

CLL药物市场5年增长超4倍 利妥昔单抗占主导

 
关键词: 罗氏 , CLL药物
 
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