过去5年，CLL药物市场增长超过4倍，按照目前的增长速度，随着几个较高价新药的推动，到2018年CLL药物市场可达40亿美元
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见白血病类型之一。CLL是生物异质性疾病，其特征是癌基因以及肿瘤抑制基因各种基因畸变和突变，包括但不限于17P缺失，免疫球蛋白重链基因超突变和p53失活。许多患者具有复发性或难治性（R/R）的特点。
如果不通过异基因造血干细胞移植，CLL仍无法治愈。而由于各种原因，如今异基因造血干细胞移植还不能作为广大患者的选择。
目前的治疗选择：
利妥昔单抗有升级新药
新上市药物：ibrutinib（Imbruvica，艾伯维），idelalisib（Zydelig，吉利德），obinutuzumab（Gazyva，罗氏），ofatumumab（Arzerra，Genmab公司/诺华）
对于无其他方面健康问题的CLL患者，标准一线治疗方案是FCR，包括两种化疗药物（氟达拉滨和环磷酰胺）和CD20特异性抗体利妥昔单抗（Rituxan/MabThera，罗氏）的组合。根据年龄和合并症，如果患者不适合于FCR，可以接受替代治疗方案，包含烷化剂苯达莫司汀（Treanda/Levact，梯瓦制药）和苯丁酸氮芥，或者苯达莫司汀和利妥昔单抗作为单一治疗。
然而，大多数患者最终会发生复发。尽管利妥昔单抗在CLL市场被确立作为一种有效的治疗选择，但临床活性仍然需要提高，尤其是对于老年、有合并症和细胞遗传学特性患者。
随着近年新型靶向治疗药物的上市和基于对疾病机制的理解，CLL治疗已发生了重大变化。
第一只上市的布鲁顿酪氨酸激酶小分子抑制剂（BTK）ibrutinib（Imbruvica，艾伯维），基于一项名为RESONATE的Ⅲ期临床试验，于2014年2月获得FDA批准，用于以前接受治疗以及17p缺失的CLL患者。ibrutinib卓越的疗效，安全性和方便的口腔给药将其打造成了最有前途的药物，这将进一步塑造CLL治疗模式。
2014年7月，靶向药物磷酸肌醇3激酶б（PI3Kδ）抑制剂idelalisib（Zydelig，吉利德）成为第二只获得FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病的口服小分子药物。具体地讲，idelalisib是与利妥昔单抗联合用于治疗复发的CLL，尽管获得批准时需要添加一个黑框警告，但idelalisib由于Ⅲ期临床试验中的特殊疗效而令人兴奋。
利妥昔单抗的后续药物CD20特异性抗体obinutuzumab（Gazyva，罗氏）联合苯丁酸氮芥用于初诊CLL患者治疗。在Ⅲ期研究中，obinutuzumab与苯丁酸氮芥组合，与利妥昔单抗加苯丁酸氮芥相比，可显著改善疗效。
ofatumumab（Arzerra，Genmab公司/诺华）是另一只CD20特异性抗体，与苯丁酸氮芥联合作为一线治疗用于氟达拉滨和CD52特异性抗体阿来组单抗（Campath，健赞）难治患者。
新兴疗法：
4只Ⅲ期和7只Ⅱ期
Ⅲ期临床：duvelisib（IPI-145，Infinity/艾伯维），venetoclax（ABT-199或GDC-0199，艾伯维/罗氏），ublituximab（TG-1101，TG Therapeutics），来那度胺（已上市，用于治疗其他血液癌症，Celgene/GCLLSG）
目前有多只CLL新药和组合正在进行临床试验（表1）。其中最晚期的新药是由Infinity/艾伯维开发duvelisib（IPI-145），该药物是PI3Kδ和PI3Kγ同种型口服抑制剂，可对恶性B细胞的生长和存活具有相互制约的影响。在Ⅰ期研究中，duvelisib对严重预治疗R/R的CLL患者（包括那些具有差的细胞遗传学特性者）表现出优良的应答率。这导致被称为DUO的Ⅲ期研究启动，目前正在评估duvelisib对R/R的CLL患者，计划在2015年下半年完成患者招募。
另一只值得关注的Ⅲ期试验新药是venetoclax（也称为ABT-199或GDC-0199），目前正由艾伯维和罗氏开发。此药是口服BCL-2选择性抑制剂，具有调节细胞凋亡作用。临床前研究表明，venetoclax和利妥昔单抗之间具有潜在协同效应。事实上，在一项Ⅰb期研究中，venetoclax和利妥昔单抗组合的客观应答率为88％，完全缓解率为31％。一项关键Ⅲ期临床试验正在评估venetoclax加上利妥昔单抗，与苯达莫司汀加上利妥昔单抗相比，对R/ R CLL患者的疗效。如果venetoclax能够达到较好治疗效果，该试验可能会帮助venetoclax从竞争中脱颖而出。但是，有必要密切监测，以减少该药物肿瘤溶解综合征的风险。
TG Therapeutics公司的CD20特异性单克隆抗体ublituximab（TG-1101）在Ⅱ期临床试验中展示令人鼓舞的数据，该药对高危CLL患者的客观缓解率达到95％，最近开始了Ⅲ期临床试验招募工作。该试验的目的是评估ublituximab联合ibrutinib对已经治疗的高危细胞遗传学特性如17p缺失，11q缺失和/或p53突变CLL患者的疗效。该公司还将观察ublituximab联合其PI3Kδ抑制剂TG-1202对严重预治疗和高危CLL患者的潜力。
Celgene与德国白血病研究组（GCLLSG）合作，以评估免疫调节剂来那度胺（已上市，商品名Revlimid，用于治疗其他血液癌症），如一线治疗后早期进展高风险CLL患者，以维持延长无进展生存期。
由吉利德公司开发的Entospletinib（GS-9973），正在进行对R/R的CLL患者Ⅱ期试验。Entospletinib是口服选择性酪氨酸激酶SYK抑制剂――SYK是在B细胞内激活信号传输的关键作用靶点。在Ⅱ期临床试验的CLL患者，Entospletinib单一疗法表现出了临床活性和可接受毒性反应。然而，联合PI3Kδ抑制剂idelalisib毒性太大，导致该研究停止。
CD19是B细胞谱系特异性抗原，是介导的下游信号，使之成为CLL一个有吸引力的治疗靶点。MedImmune/阿斯利康和MorphoSys公司都采取这种策略分别开发MEDI-551和MOR-208。这些药物是CD19特异性的人源化单克隆抗体，可增强抗体依赖性细胞毒作用。
Angstrom制药正在进行一项小规模的Ⅱ期临床试验，以测试其主导产品A6对未经治疗的CLL患者（不适合FCR方案或不接受化疗）的疗效。A6是一种肽，可结合到表面糖蛋白CD44，CD44已经显示介导信号，引起CLL细胞的存活、迁移和侵袭。
Olaptesed pegol（NOX-A12）是修饰寡核苷酸药物，靶向作用于趋化因子CXCL12（也称为SDF-1），由NOXXON制药开发。在血液学恶性肿瘤领域，CXCL12的中和可动员恶性细胞从骨髓转移向外周血，这样会更容易治疗。因此，NOX-A12与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗复发CLL正在研究中。从2014年正在进行研究的Ⅱa数据显示，相比于传统治疗方案，NOX-A12取得了可喜的客观缓解率，完全应答率也有所增加。
其它正在开发CLL新药包括vismodegib（罗氏开发）和sapacitabine（Cyclacel开发）。跨膜受体平滑同系物（SMO）抑制剂Vismodegib目前已被批准用于基底细胞癌的治疗（由Erivedge销售）。罗氏与淋巴瘤学术研究机构合作，正在评估vismodegib对R/ R CLL患者被称为VISMOLY的Ⅱ期临床试验。核苷类似物的前药 Sapacitabine，干扰DNA的合成，目前与环磷酰胺和利妥昔单抗联合处于Ⅱ期研究中。
结语
目前CLL药物的市场价值为22.4亿美元。在过去的5年中，CLL药物市场增长超过4倍，复合年均增长率（CAGR）达到了23％。利妥昔单抗占CLL市场的主导地位，估计在2014年为13.7亿美元销售额，占整个市场的61％。在同一时期，CLL药物的市场中，ibrutinib的收入为4.25亿美元，而在苯达莫司汀的收入为3.1亿美元。
CLL市场在未来3年有望继续处于增长的轨道。按照目前的增长速度，随着几个价格较高的新药物推动，到2018年可以达到40亿美元。
