据报道，最近美国默克实验室筛选出了一种新型强效选择性生长激素抑制素3-亚型受体(sstr3)拮抗剂--MK-1421(图一)，该拮抗剂可以作为Ⅱ型糖尿病候选药物。
图一：sstr3拮抗剂--MK-1421
MK-1421属于四氢-β-咔啉衍生物，研究显示，很多具有四氢-β-咔啉母核的化合物有良好的sstr3选择性抑制作用，并在临床前动物的实验中显示了良好药物代谢动力学数据，以及小鼠口服葡糖糖耐量实验证明其具有降糖功效。研究者们曾经试图开发化合物1为临床前候选药物，遗憾的是，该化合物因会延长QTc间期，没有通过心血管安全评估。
但值得庆幸的是，在研究中，科学家们欣喜的发现心血管的影响并非是因为sstr3受体阻断所造成的。另一没有离子通道阻断作用的sstr3受体阻断剂--尼克酸衍生物2，则几乎没有显示QTc间期延长作用，证明了影响心血管的因素主要是来自离子通道阻断而非sstr3受体阻断。据此，研发人员试图从四氢-β-咔啉衍生物中寻找一种可以拮抗sstr3受体但不延长QTc间期的临床候选药物。为此，研发人员筛选了一系列此类药物分子。
因为研究发现四氢-β-咔啉中氮原子可以通过π离子作用在离子通道中行驶重要作用。所以最开始科学家尝试了用碳、氧原子替代氮原子等方法来降低化合物的碱性(图二)，并进行了一系列活性测试。
图二：一系列关于四氢-β-咔啉中氮原子修饰物
但研究人员通过成对地比较这些化合物活性发现四氢-β-咔啉中替换氮原子、减弱碱性都未能取得理想的结果。于是研发人员把研发重点放到了苄基咪唑基的修饰上来，刚开始针对咪唑基的N-甲基化、异咪唑、异恶唑基等修饰也同样没有得到理想的活性。研发人员进而筛选了一系列苄基咪唑基结构修饰物(图三)，但令研究人员失望的是，这些修饰都未能成功消除QTc间期延长的影响。
图三：MK-1421一系列苄基咪唑基结构修饰物
经过不懈的努力，研发人员终于筛选出了化合物MK-1421。虽然可能因为大脑渗透能力非常弱，MK-1421在啮齿类动物上的生物利用度很低，但在高等动物和人的生物利用度却非常好。
MK-1421是一种非常有效的P-糖蛋白载体。研究人员在给小鼠葡萄糖一小时前给小鼠按照0.03到3mg/Kg剂量口服MK-1421，进行小鼠糖耐量实验。并在2.5小时后对血浆葡糖糖浓度进行滴定，统计净血糖生物利用度，不同给药剂量的滴定数据如图四。从图中我们不难发现，当给药量达3mg/kg时，抑制效果可以接近100%。其半数有销量为0.16mg/kg。
图四：MK-1421小鼠糖耐量实验
与此同时，研究人员用胰高血糖素样肽和亚油酸作为阳性对照，通过离体人体胰岛，研究了MK-1421对胰岛素释放的影响。结果发现，当糖浓度在2nM时MK-1421对胰岛素的分泌没有影响，而当糖浓度达16nM时MK-1421则显示了较强的促进胰岛素释放作用(图五)。这说明MK-1421在糖浓度过高时能够通过促进胰岛素分泌来降糖。
图五：MK-1421胰岛素释放促进作用试验
最值得一提的是，研发人员通过研究发现，MK-1421通过口服、静脉注射给药都不会延长QTc间期。MK-1421良好的降糖效果和不延长QTc间期的性质决定了其可以作为一种糖料病候选药物来开发。默克实验室透露，关于MK-1421作为Ⅱ型糖尿病候选药物的进一步临床试验正在进行之中。
