糖尿病如今是威胁全球人类健康的第五大疾病，全球约有3.71亿的糖尿病患者。糖尿病患者还不得不承受着各种并发症的困扰，患糖尿病后的10年内，有30-40%的患者至少会发生一种并发症。糖尿病肾病主要的致病因子包括持续的高血糖，高血压，肾病和高血压家族史，吸烟以及群体基因差异。此外，性激素也是糖尿病肾病的一个重要决定因素。
分子靶向治疗
对于糖尿病肾病的治疗，先前的研究焦点主要集中在控制高血糖和高血压的水平。如今发现，葡萄糖依赖性的信号通路是一个重要的研究方向，以此能延缓糖尿病肾病的发生发展。体内外试验表明，针对高血糖诱导的氧化压力，炎症反应和信号通路异常活化的治疗，可改善糖尿病肾病的病理状态。当前分子治疗的热门靶点主要是血管相关的信号通路，包括晚期糖基化终末产物（AGEs），蛋白激酶C（PKC）以及AMP活化蛋白激酶（AMPK）。 此外，一个新分子靶点Nrf2，也浮出了水面。
晚期糖基化终末产物及其受体
AGEs是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发的与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定化合物。研究称，AGEs通过与它的特异性受体RAGE相互作用，激活一系列的细胞内信号通路，如NF-κB和TGF-β-Smad通路，从而诱发糖尿病肾病的发生。因此，能够降低糖化作用和AGEs含量或者阻断RAGE的分子药物，将是延缓或者阻止这种并发症的研究方向。对靶向分子的研究发现，帕伐他汀（Pravastatin）通过抑制AGEs诱导的细胞凋亡和ADMA形成，减轻了肾小管的损伤。一种GLP-1受体拮抗剂也被证实通过抑制ADMA的形成阻止了糖尿病肾病的发生发展。维生素B6（pyridoxamine），作为蛋白糖基化的抑制剂，也对糖尿病肾病中的蛋白尿症状有了很好的抑制效果。此外，高丽参提取物以及替米沙坦也都被发现延缓了糖尿病小鼠模型中肾组织的损伤。Alagebrium是一种晚期糖基化终未产物(AGE)的裂解剂，在体内试验中，Alagebrium处理后的糖尿病小鼠表现出了减轻的肾小球硬化，小管间质性膨胀以及超过滤。目前，Alagebrium已经进入糖尿病并发症治疗的临床研究。鉴于AGEs-RAGE的相互作用在肾病发生中的重要性，双重的靶向药物可能有着更好的研究和应用前景。
蛋白激酶C
糖尿病的肾损伤与DAG-PKC通路密切相关。糖尿病中，高血糖诱导的DAG含量增加，激活了PKC以及随后的VEGF和TGF-β表达上调，从而导致了肾近端小管扩张和蛋白尿的产生。PKC的抑制剂十字孢碱（staurosporine），在体外实验中被证实阻断了高血糖诱导的TGF-β的增加。另一种PKC-beta选择性的抑制剂Ruboxistaurin，在动物模型中对糖尿病肾病的病变也展现了很好的抑制效果，恢复了肾小球的超过滤功能，降低了肾小管的纤维化，从而降低了蛋白尿。目前，Ruboxistaurin已经用于糖尿病视网膜病变的临床研究，遗憾的是，用过该药物的病人出现了不同程度的肾功能损伤。这可能是由于PKC不同亚型的补偿功能所致，因此双重PKCα/β靶向抑制剂，如CGP41252，将会成为新的研究焦点用于糖尿病肾病的治疗。
AMP活化蛋白激酶
AMPK是细胞内能量代谢的关键因子，通常在能量不足的时候被激活。在I型和II型糖尿病大鼠的肾小球和肾小管中，都伴随着AMPK磷酸化的下降以及随之导致的脂类代谢异常和肾脏损伤。研究进一步表明，AMPK激活剂，诸如二甲双胍（metformin）和白藜芦醇（resveratrol），减轻了糖尿病大鼠中肾小球和肾小管的损伤。此外，AMPK诱导的自噬作用也可能参与了它的肾脏保护功能。然而相关的研究较少，因此AMPK作为糖尿病肾病新型治疗靶点，还有很长的路要走。
Keap1-Nrf2信号通路
Nrf2的抗氧化的信号通路是细胞抵御内外界氧化和化学等刺激的武器。研究表明，Nrf2能下调TGF-β1和ECM产生，从而延缓高血糖诱导的肾损伤。最近，研究者用Nrf2的激活剂来试图治疗糖尿病，结果在动物模型中，两种Nrf2激活剂sulforaphane和cinnamic aldehyde显著地减轻了糖尿病相关的代谢紊乱以及肾组织损伤。近年来，不断地有新的Nrf2激活剂被发现，为以后的糖尿病及并发症的研究提供了新的方向。
作为一种主要的糖尿病并发症，糖尿病肾病严重降低了患者的生活质量并减少了患者的寿命。因此，在配合传统治疗的基础上，探索新疗法十分必要。由于参与这类疾病的信号通路比较多而且相互之间的作用可能会使疾病的发生更加复杂，所以针对多靶点的药物或者治疗方法，可能会是防治糖尿病肾病发生的一个最终途径。
