到2020年，我国要发展成为医药科技强国、产业大国，综合创新能力达到世界前5位，医药产业进入前3位，这是国家制定的宏伟目标，也是个艰巨的任务。随着世界财富的增长和人口的老龄化，人们对健康的重视程度和支付能力会不断提高，而已有药物还远远不能满足社会的需求。现在已知的大约7000种罕见病只有350个批准的治疗药物，即使癌症、糖尿病、阿尔茨海默症等现代大众疾病也仍然缺乏有效的治疗手段。药物消费只占整个医疗产业的十分之一左右，已经近万亿美元的世界药物市场仍有很大增长空间，全球药物市场预计在2015年首次突破1万亿美元。
新药研发是人类最复杂的智力活动之一，也是衡量一个国家综合科技实力和大规模组织社会资源能力的一个重要标志。我国要达到上述目标，必须在新药研发能力有大幅度的提升，高端工业具有重要战略意义。
我国新药研发现在呈现前所未有的良好形势，自2008年来，国家支持新药创制的政策持续增强；改革开放30年来积累的大量民营资本正在寻找生物医药作为投资领域；在智力资源上，我国高等教育有了长足发展，2010年，我国约有12万博士毕业生，大量在欧美国家受过多年教育和职业培训的所谓“海归”人员正在加入到国家的工业现代化建设中。然而我们仍需清醒地认识到，虽然我国新药研发在世界范围内参与竞争的各方面条件日臻成熟，但是多数中国企业对创新药物还是相对陌生的。业内人士对新药研发的复杂性和竞争的残烈性也缺乏亲身经历，因此也难以准确判断中国企业与世界的差距。如何跻身于新药创制的世界前列，我们有哪些机会，本文拟就这些问题对当今世界新药研发的状况和我国科研院所和制药企业应对的策略作一简要分析。
1创新药物研发的艰难和我国的差距
1.1科学和技术人才的整合与团队精神
虽然制药工业的国际化和现代化的战略意义无须赘言，但是只有准确了解这个行业的复杂性才可以避免盲目性。知己知彼，百战不殆。世界上有能力研制新药的国家屈指可数，因为科技水平、社会资源、药物市场容量、国家政策等诸多因素决定了绝大多数国家无法参与新药的国际竞争。拿与我们文化相近的日本来说，虽然有世界级基础研究（已有近20诺贝尔奖获得者）和成熟资本市场的支持及在电子、汽车工业称霸全球的经验，但由于日本起步较晚，在新药研制方面仍处于“第二方阵”。日本虽然是世界第二药物市场和长时间的世界第二大经济强国，但自1980来，只研制了全球新药的十分之一，在我们对新药研发的艰辛尚没有亲身体验之时，日本制药企业的国际地位可以作为我国企业评估进军国际市场难度的一个标杆。
新药创制从来都是并也永远会是制药工业的驱动力。原料和生产成本只占创新药物销售额的小部分，所以制药工业的利润主要来自新产品而不是廉价原料和劳动力。新药研发涉及包括生物、化学、药理、毒理、药代、制剂和临床等多种学科和技术领域。这些学科人才只有积累和整合到一定程度才有可能组成有效的研发队伍。
1.2经验弥补投入与风险和时间的裂隙
新药研发是一门非常依赖经验的技艺，因为人类迄今对疾病的了解远远达不到可以真正设计药物的水平。设计活性化合物是一个相对成熟的学科，但成功地设计药物要复杂的多，二者有很大区别。很多时候候选化合物的最佳选择是在和历史上的类似情况做比较得出的，而不是根据基础科学原理决定的，经验在整个研发链中都起到重要作用。简单的情况如能识别并避免在分子设计中引入潜在的毒性基团（如苯胺，芳香硝基，硫脲等），更复杂的情况是判断化合物优化到何种程度即可以进入临床，因为永远不会有完美的化合物，但好到什么程度就值得进入临床研究，需要根据经验的判断。最关键和最难决定的是，需要上亿元的投入，但仍有不能保证成功的最重要环节：即预期的临床效果（包括疗效、安全性、适用人群等）。
新药研发依赖经验的另一个原因是由于经济和时间的限制，很多决定是在数据不完整的情况下做出的。在研发人员不可能穷尽了所有的体内外数据做出决策时，哪些数据应该优先获得，或当部分已有数据与项目假说或与其它数据不一致的情况下，如何估计一个化合物的质量以及项目可行性，是一个复杂的经验判断。
1.3首创药物创制过程的复杂与艰辛
他汀类降血脂药物诞生历程，可以对研发人员面临的复杂情况和艰难抉择作一诠释，需要说明的是，他汀类药物的研发过程并非特例而是具有很大代表性的。他汀类药物是制药工业史上销售最成功的药物，但其发现却充满艰辛[2]。1976年，日本三共株式会社的远藤章博士从青霉发酵液（与制造青霉素的菌种同一属，一属霉菌造就了人类最重要的两类药物可算为奇迹!）分离出一个复杂天然产物称作美伐他汀(1,mevastatin)，是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制胆固醇的生物合成。但给大鼠高剂量的美伐他汀并无降血脂作用（后来发现是因为美伐他汀可以诱导大鼠HMG-CoA还原酶的生物表达，产生了更多活性酶所致），公司因此停止了该项目。几个月后，不甘心的远藤章给母鸡使用了美伐他汀，发现有降血脂作用，从而重新启动了这个项目。这时默克也加入了该领域的研究，并和三共合作开发他汀类药物。美伐他汀很快进入临床试验，但不久又发现高剂量美伐他汀对犬产生毒性反应，从而中止了临床试验。这时默克自己的同类药物洛伐他汀(2，lovastatin)已准备进入临床，听到这个消息后，默克立即停止了洛伐他汀的开发。当时默克的总裁RoyVagelos自己就是脂质代谢专家，他对这个机制非常感兴趣，决定彻底弄清毒性的本质。默克用了3年多的时间仔细研究了洛伐他汀的安全性，证明所看到的毒性信号不是致癌作用，因此再度开始了洛伐他汀的临床试验，终于在1987年上市，开辟了峰值包括阿托伐他汀（3,atorvastatin）和瑞舒伐他汀（4,rosuvastatin）在内的250亿美元的他汀药物市场。如果没有远藤章的持之以恒，没有Vagelos的判断和在时间和资源上的冒险投入，他汀只能是药物发展史上的一个小小的脚注。
1.4高成本增加了研制难度
新药研发要具有坚持和百折不挠素质，几乎所有的新药，尤其是首创性药物，都经过九死一生最终才得以上市[3]。但是如果百折不挠肯定成功，新药也不会如此复杂。遗憾的是，90%～95%进入临床的首创性药物最后以失败告终。这导致新药研发复杂性的另一方面，即高成本。如果每次失败不需要付几亿美元经济损失的话，新药研发可能会成为一项象围棋一样有趣的体育比赛。但事实上新药研发更像一场和疾病对抗的残酷战争，失败通常不能用“精彩”而是需要用“惨烈”来形容。近年来的临床实验失败直接导致很多研发中心的关闭，西方数以万计的优秀科学家失去工作机会。日益攀升的成本令研发决策变得更加复杂。
1.5宏观对策
我国是新药创制的新生力量，为了对世界新药研发作出重要贡献，需要做很多工作。
首先，我们的基础研究水平有待提高。如果没有发现和确证新靶标的能力，发现首创药物的可能性非常小。即使跟踪首创者（模拟创新药物，俗称me-too药）也必须有相当强大和全面的基础科学支持。其次，企业的人才储备需要加强。我国目前一些较高水平的科学家，大多集中在高校和研究所，并没有在新药研发的第一线，相当一些研究成果没有或难以向新药研发转化，需要在体制和政策上促进转化医学的实施。第三，社会资源整合需要改进。在科技资源相对薄弱时，有效利用这些资源更显得格外重要。企业和科研单位更早，更密切的合作，生物和化学的联盟，
我国传统强项天然产物化学和现代药物研发的结合，可能会更有效地帮助选择市场需要的优质项目，理顺整个研发过程。最后，候选药物的研究发现很难，很关键，但开发成新药才是对资本、研发经验和判断力的更大考验。例如，我国首先发现了青蒿素和三氧化二砷，但二者都是依靠国外公司的判断和投入才得以在世界范围内上市。中国药厂要成为世界级的企业，必须掌握开发的风险控制和实际操作的技巧，发现青蒿素和将青蒿素开发成世界级药物是两个不同的过程。
2.目前世界创新药物的状况
2.1成本上升而新药产出下降
现代制药工业有了近百年的成功经验，可能认为人类已经掌握了新药研发的规律，寻找新药应该越来越简单了。然而现实是世界创新药物正处于萎缩期。研发成本在上升但产出没有改善甚至有所下降。2012年，美国处方药销售比2011年下降3.6%，而以前处方药销售曾保持连续多年两位数增长。很多专家发表大量文章希望找到其中原因，但结果如盲人摸象，莫衷一是。可以肯定的是，新药研发的高昂成本必须得到有效控制才能保证制药工业的持续健康发展。过去“十亿美元，十五年时间”是人们通常引用的单个新药的平均成本，但近些年这个数字可能有了很大变化。福布斯的分析家粗略统计世界大药厂在1997～2011年的研发投入和产出的情况，发现现在新药的成本可能已超出企业的承受能力。例如，阿斯利康在这15年中投入589亿美元，只研制出5个新药，平均每个药物的成本近120亿美元。
2.2失败率高及其原因
造成新药研发高成本的主要原因在于现在的研发失败率过高，多方面因素导致了这个结果。一个重要原因是很多常见病已可以用药物较好地控制，新研发的药物必须比已有药物显示一定的优势才能上市，这无疑增加了寻找新药的难度。只有那些对已有药物无效无应答的患者才是新药实验和使用的目标人群，一个常见病事实上变成了一个罕见病，这使投资者收回研发投入的困难增大。虽然个体化治理是药物研究的最终目标，但当今在很多疾病领域我们还无法预测哪些病人会对某个药物敏感。这个局面也大大增加了临床实验的成本，因为这样小的治疗区别只有用更大型、更昂贵的临床实验才得以检测。比如现在他汀类和其他药物已经把血脂代谢紊乱患者的心脏病发病率降到较低水平，一个新药如果能在此基础上再降低一定的相对发病率，其疗效只能通过超大型的临床实验才能确定。目前默克公司正在进行的研究阿那彻普[5,anacetrapib，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂]对心血管事件影响的临床实验（简称REVEAL）共有超过三万患者参加，整个实验需6年时间。考虑到首创药物的成功率，这种几亿美元的实验即使对世界大药厂也是风险很大的投入。事实上，在此之前辉瑞公司的托彻普(6,torcetrapib)和罗氏公司的达赛彻普（7,dalcetrapib）分别因安全性和疗效终止了临床研究，辉瑞仅III期临床耗费了7亿美元，两个公司因此各关闭了美国的一个主要研发中心。
另一个原因是对目前威胁人类健康的主要疾病的病因了解甚少，而目前的研发模式是建立在对疾病的理解之上的。以阿尔茨海默症为例，目前的主要学说是该病由大脑淀粉状蛋白的蓄积所引起，但近年来几个减少大脑淀粉状蛋白合成或加速其清除的小分子和抗体药物并没有改善病人的认知能力，有的甚至使疾病更加恶化。通过哪个机制，在什么样人群使用，什么时候使用，使用多长时间这些影响新药效果的因素都需要通过昂贵的临床实验来确定。在知识严重不足的限制下，每个实验的成功率都不够高，令整个研发过程昂贵而坎坷。虽然以前在病理知识更缺乏的时代人们也成功地发现了很多新药，但那时的疾病主要是急性、外源性疾病，如细菌感染。1980年以前新药研发对发病机制的理解依赖很小，当然其代价是新药的发现需要被动依赖临床或实验室的偶然发现，不能根据病人和市场的需求主动选择治疗目标。那时很多慢性和内源性疾病药物（如大多数中枢神经系统疾病药物，很多抗癌药）的发现多是对某个幸运偶然发现先导物的继续优化。现在由于对临床研究资助的减少和医生负担的增加，有用的临床偶然发现也在减少，至少
公开报道的偶然发现无法支撑整个新药行业的研发。即使偶尔发现这样的先导物，如果不知其作用机制，制药公司也不愿跟踪优化，因为现在的研发体系是以机制为核心的，何况一些失败的事件更强化了这个理念。例如2008年俄国报道了他们在1983年上市的H1受体阻断剂latrepirdine(8，商品名dimebon)能有效改善阿尔茨海默症症状。辉瑞以7.25亿美元收购了这个药物，但在III期临床中没有显示任何疗效。人们得出的结论是latrepirdine的未知机制是主要的风险因素。当然了解药物作用机制可以减少跟踪假阳性发现的几率，但严格的临床实验观察同样可以去除假阳性。换言之，如果辉瑞延缓一年收购latrepirdine，做一个更严格的II期临床比找到其作用机制对是否收购这个药物可能更有帮助。当然这种收购有多种因素考虑，包括同行竞争等，并不意味着辉瑞当时没有意识到该产品的失败风险。
2.3新药的安全性要求越来越高
药政和支付部门对疗效和安全性的要求也比以前有所提高，这直接减少了上市药物。理论上讲理想药物没有任何副作用，这当然在实践中无法实现。只要在特定情况下一个药物利大于弊并无更好其他药物时即应该允许病人使用，但目前各国药监部门更趋于保守。一方面，各国药监部门对安全性的要求逐渐升高。一个例子是最近上市的减肥药物Qsymia（原称Qnexa），是两个已经上市药物：常释芬特明(9，phentermine)和控释托吡酯(10，topiramate)组成的复合胶囊剂，疗效和安全性已达到FDA的要求的复方组合。Qnexa能平均降低10%的体重，2倍于FDA的上市要求，但第一次申请仍然被拒绝，主要原因是如果怀孕妇女服用有可增加畸形胎儿的可能性。在生产者Vivus公司同意进行上市后大规模跟踪和保证定期检测用药孕期妇女怀孕情况之后（riskevaluationandmitigationstrategy，REMS)，FDA才在2012年7月批准了这个药物在美国上市。两个月后，欧盟拒绝了该药在欧洲的上市要求。另一方面，世界主要市场的药监和支付部门对疗效的要求也越来越高。上世纪80～90年代只和安慰剂比较显示疗效即可上市，现在需要和已有药物比较疗效更好才能上市。由于新药研发存在一个大约15年的滞后，所以这个新市场要求和以me-too为主的80后药物的冲突也是导致前几年新药产出下降的一个原因。另外一大类改善疾病血液指标（如降血糖，血脂，血压）的药物，通过优化发现新药相对容易曾经倍受青睐。
这些药物有的只是改善血液指标，有的的确提高了病人生活质量或延长病人寿命（如他汀类药物）。在目前的药监政策下，一个药物如果只是降低某些血液标记物而没有证据能改善疾病本身已越来越难以批准上市。比如，25年前降低低密度胆固醇（LDL）药物洛伐他汀只显示该药能有效降低血液LDL即被批准上市。这类药物减少心血管事件的疗效是通过上市后的临床试验确定的。而现在的升高密度胆固醇（HDL）药物阿那彻普已显示能有效升高HDL（138%），但必须先证明能降低心脏病的发病率才有可能上市。
3.我国的机会和应对手段
我国新药研发的经验不多，在这个高度复杂、需要高强度资本支持的工业正处于困境时，加入全球竞争的时机似乎未必适宜，但是如深入分析，我们还是有独特的机会的。国家的目标是在2020年进入世界制药强国的行列，这是基于国家产业结构升级的迫切需求和对新药行业的大力支持和改革开放30年积累的大量民营资本和高端技术管理人才。这里先分析一下新药研发令中国企业顾虑的几个方面，然后讨论一下中国企业加入世界竞争的机会和切入方式。
3.1网络信息弥补经验不足
由于全球信息化，很多研发成果和经验教训可以较容易从国际互联网、国际会议和公开的文章中间接得到。现在有很多非盈利组织建立了不少公共数据库，为所有从事新药研发人员提供大量有用的公开信息。在西方这也是科技人员获取信息的主要途径。由于各公司之间的高度技术保密，每个团队的直接经验也仅限于本公司内部的知识。所以对于整个制药工业的行业经验而言，中国企业和西方企业获取信息的来源是一样的。信息革命的调平效应大大缩短了中国企业吸取和积累经验的路程。
3.2没有重负的包袱
与西方药厂完整的研发机构相比，我国企业的研发刚刚开始，显得不够完整。这可能是个缺陷，但也未必完全是劣势。当今新药研发的一个重要趋势，即外包和虚拟研发的兴起。自2000年开始，很多公司意识到把非核心研发活动外包给服务型公司以节省开支，而且更重要的是使人员的使用更加灵活。极端的例子是虚拟研发公司。这类研发机构只有几个核心管理者，所有的研发活动都外包给服务公司。中国是新药全球外包服务的主要提供者，为中国药企提供了得天独厚的机会。
3.3在周期性发展中抓住机遇
企业另一个重要的疑虑是现在的时机。前面讲过现在全球新药研发处于困难时期，这无疑增加了新兴企业进入这个行业的壁垒。但是新药从来都是周期性的。30年前也有人疾呼新药研发的成本不可持续，制药行业行将就木。但由于艾滋病、高血脂、糖尿病药物的相继发现，制药工业迎来的是一个20年的鼎盛时期。现在人类寿命普遍延长，社会财富达到历史上从未有过的水平。换言之，更多的人需要新药也有能力支付新药的开支。现在还有很多疾病亟需有效药物。仅阿尔茨海默症一种疾病，美国一个市场预计在2050年就达到6000-10000亿美元，该领域的任何一个重要突破都可以迅速改变该制药领域的面貌。另外，新药的产出似乎也有回暖迹象。2012年FDA已批准了40个新分子药物和疫苗，超过去年和长期历史平均水平。虽然新药数目不一定是整个行业研发效率的最理想指标，也不能准确反映这个行业的健康状况，但这两年的新药（研发开始于90年代）产出量以及增长趋势显示制药企业在项目寻找方面已经逐渐摆脱了20世纪80年代的理念，和21世纪的药监和市场要求日趋同步。
3.4以靶标为核心和以表型效应为主的两种研发模式并举
西方国家现在新药研发的确存在一些弊端，这也为中国企业提供了一些可利用的机会。因为中国企业没有在研发体制上作过度投入，所以和西方大药厂相比，在纠正错误、选择正确研发模式的障碍等方面相对要小一些。现在新药研发最有争议的议题之一是以靶标为中心的研发模式是否应该占有绝大多数研发资源[10]。自20世纪80年代分子生物学的兴起到2003年人类基因组的破解达到顶峰，以靶标为核心成为现在新药研发的绝对主流模式。但即使在研发经费严重向靶标为中心模式倾斜的情况下，1999至2008年间通过靶标未知途径发现的首创（first-in-class）药物（28个）仍然多于靶标为中心的研发途径（17个），令人联想如果更多的资源放在跟踪“活性”化合物上是否会增加新药产出。但是由于西方现代研发机构几乎完全围绕靶标为中心的模式而建立，向跟踪优化活性先导物的模式转移的机构障碍非常大。另一个日渐衰落但难以舍弃的是后面将会提到的重磅药物模式，即风险很大但回报也很大的豪赌研发模式。同样原因因为大药厂围绕这个模式建立了一个完整的研发、销售市场体系，所以彻底改造这个体系阻力非常大。在这方面中国企业占有一定优势，可以完全根据科学机会选择正确的研发路线而没有重建整个研发机构的问题。一个连带的问题是为了占有世界市场的一定份额，一个跨国企业必须达到一定规模，而研发在超过一定规模后效率开始下降。
所以中国企业在没有成为巨无霸之前会有一段时间保持敏捷高效的黄金研发时期。以靶标为中心的模式也使制药工业在过去30年间忽略了很多优质先导物的继续优化机会。
这方面的例子很多，比如最近被欧盟建议批准的抗癌新药泼马度胺（11,pomalidomide）比最老的药沙利度胺(12，thalidomide)只在苯环上多一个氨基，比较新的药来那度胺（13，lenalidomide）只少一个羰基。新靶标往往能快速吸引大量企业加入竞争，如糖尿病药物DPP4抑制剂至少有18个药物曾经在或仍然在进行临床研究。而沙利度胺1950年代就曾上市（后因安全原因撤市），60年来沙利度胺向人们不断招手但多数人视而不见，最终只等到两个类似物（分别只差一个氨基和羰基）。来那度胺已是年销售35亿美元的重磅产品，而泼马度胺的峰值销售预计为10亿美元。选择并继续跟踪未知优化机制的优质先导物应该是中国企业的一个重要机会。
3.5天然药物领域应有较大的贡献
我国应用天然药物历史悠久，国家对植物、微生物和海洋生物来源的药物研究非常重视，配置了许多大型谱学仪器，复杂活性物质的结构解析已经成为不难解决的常规工作。应当摆脱单纯的结构表征，进入到化学合成、结构简化、构效关系和成药性研究的深度，做到有更多的类似于青蒿素发现那样的世界水平的药物。从事天然药物化学的研究应着重于药物化学的内涵，切实在优化药理活性和完善成药性的两个层面的结合上进行化学结构的改造和修饰。笔者就此问题作过一些探讨。
3.6重视药物作用的深度开发
另一个策略是对上市药物或已知机制的深度开发。现在国内很多企业在做me-too类药物研发，主要原因是这个模式风险较低。但是现在主要市场(尤其是欧洲)对没有区分的me-too型药物极端不友好，不少公司被迫暂缓上市甚至撤回已经上市的me-too药物。所以这个模式如果没有一定程度的创新性，无法产生世界范围内的新药。
我们认为这个模式最大的机会在于有些机制的潜力没有完全发掘，而自己上市较晚的药物可以扩大同类药物的用途。有时靶标的药理十分复杂，市场吸收缓慢，需要多年的研究才能找到最佳的使用方法；有时是大规模的临床使用发现了某些新用途。这时首创药物可能专利已过期，所以无人会继续投资对它进行深度开发。而后发现的药物专利更晚到期所以拥有一些优势。一个例子是KingPharmaceutical的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂雷米普利(14,ramipril)。雷米普利是一个较晚上市的ACE抑制剂。临床使用发现几乎所有ACE抑制剂除了降压还有心肌保护作用，但无人肯做临床实验证实，因为多数药物的专利已接近终点。KingPharmaceutical根据这个临床经验做了个风险较小的实验，证明雷米普利有心肌保护作用。由于这个新适应症，雷米普利的市场占有率从4%上升到15%。辉瑞的新药普瑞巴林(15,pregabalin)和同类老药加巴喷丁(16,gabapentin)结构几乎一模一样，但增加了纤维肌痛综合症这个新适应症，现在已是40亿美元药物。由于在加入世界竞争的早期中国企业会经常处于晚于他人上市的境地，所以寻找深度开发已知机制的机会会成为一个重要战略选择。
国外药监部门和支付者（多为保险公司和政府部门）对于没有明显差异的me-too药物的审查越来越严格，难以得到批准。最近的一个实例是治疗糖尿病药物DPP4抑制剂的竞争情况。首创药物西他列汀(17,sitagliptin)2012年第四季度共销售15亿美元，而晚两年上市的沙格列汀(18,saxagliptin)本季度只卖了1.8亿美元。更晚上市的同类药物前景会更加暗淡。但是在某些罕见病领域由于某些创新药物价格十分昂贵，各国政府在医药开支不断攀升和税收缩减的双重压力下不得不限制使用一些效果一般但价格很高的药物。一个突出的例子是英国的NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence(NICE)。这个机构根据药物的临床效果和价格两个因素制定新药使用指南并已经拒绝为英国病人支付几个专利药物的花费。在这样的领域如果企业能有效控制成本，即使跟进的产品在疗效、安全性、使用方便性与首创药物无显著差异，但价格明显低于首创药物则在市场上也会占有一定优势。所以这类项目不是完全没有机会，但项目的选择需要全面而精心的考虑，此时的研发应以性价比作为主要优化目标。事实上有研究表明由于首创产品高昂的前期失败成本压力，跟进产品的利润不一定逊色。
3.7重磅药物可遇不可求，罕见病药物有很多机遇
西方大药厂财力雄厚，但它的负面作用是为了维持或增长庞大的销售必须寻找超大型的新产品，即很多人可以长期服用，甚至是患者剩余生命的终生服用，以及容易使用（一日一次口服最为理想）的慢性病药物，也称作重磅药物。这样的药物一旦成功当然回报很大，但目前的共识是发现这样的药物太难了，不能将研制重磅药物作为支撑一个行业的核心策略。前面谈到很多慢性病如心脏病，糖尿病，已经得到较好的控制，意欲找到更好的药物一是技术上很难，二是为了确证微小的改善，安全性差异需要更大样本，以及更长时间的临床实验，所以成本很高，失败的代价非常大。而企业对一些相对小的疾病、急病、危重病药物以及非口服药物则关注不够，所以为新兴企业提供一些机会。前面提到现在7000种罕见病只有350个批准药物，很多这类疾病可以容忍非口服多次给药方式，这为药物化学提供了更广阔的优化空间，成功机会大于重磅药物。由于整个行业在这些方面投入不够，导致科学文献、国际会议对这些话题的讨论也很少，造成这些疾病和市场不够吸引人的假象。实际上大约50?A批准的药物是注射剂，但由于现在药物化学完全围绕一日一次口服这个核心，很多人忽略了非口服药物研发的这个机会。
3.8重视共价结合药物和前药的研制
一些药物与靶标分子发生牢固的共价键结合，不可逆的结合是药理作用的推手，例如阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、质子泵抑制剂（拉唑类药物）等成为不少疾病，甚至慢性病的安全有效的药物。然而业内人士对研发形成共价键结合的药物似乎有偏见，恐因非特异性持久作用产生毒性和严重的不良反应，这种敬而远之的态度，失去了许多创新的突破口。随着对靶标结构的深入了解，可以研究出不少优质项目。例如蛋白酶体抑制剂carfilzomib（19）治疗多发性骨髓瘤药物，治疗乳腺癌的酪氨酸激酶抑制剂nerainib（20）分别含有亲电性基团环氧乙烷和麦克尔加成基团，但精细地设计基团在分子中处于的位置和调节化学反应性能，可以得到安全有效的药物。
前药研究的研制是克服候选药物的药效（PD）与药代（PK）和物化性质（PC）之间矛盾的有效手段，例如相关紧张素受体拮抗剂阿齐沙坦酯(21，azisartanmedoxomil)、HIV逆转录酶抑制剂阿德福韦酯（22,adefovirdipivoxil）以及凝血酶抑制剂希美加群（23,ximelagatran）等新药的成功，提示前药研究具有较大的化学空间，可以作为一个切入机会。
3.9灵活多样的研究体制
通过我国人力和财力的积累，参与主流新药研发的竞争也是有一定机会的，但这要求企业敢于承担风险，积极寻找优质项目，避免研发机构的官僚化。实际上，对风险的恐惧和研发机构过于庞大被认为是大药厂效率不高的主要原因。正确选择项目是成败的最关键因素之一，而研发机构是否完整则相对不重要。西方有很多大学一个科研组就发现首创药物的实例，说明很小的研究机构也可能发现重要的药物。最近的一个例子是加州大学洛杉矶分校和斯隆癌症中心的两个小组合作研发的治疗前列腺癌的新药，雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(24,enzalunamide)，于2012年FDA批准上市。随着中国在基础研究方面的进步，已经开始有中国科学家早于其他国家发现重要靶标。中国企业应充分利用时机，积极与这样的科研组合作。其实尽管每年主要杂志报道了发现不少的新靶标，但多数报道并无跟踪价值，因为很多科研结果无法重复。安进的科学家发现在53个重大癌症研究结果中，只有6个能够被他们重复。拜尔的科学家发现，他们有近2/3的新项目由于无法重复文献实验结果而中止。所以我国科学家目前尽管在新靶标发现数量上处于劣势，但应该意识到多数新靶标是假阳性结果，真正优质的寥若晨星，不一定被谁先发现。我国科学家完全有可能首先发现某些重要的生物靶标，而我国的制药企业则可从这样的发现中获取重要的先机。
历史上西方大药厂和科研单位从来没有象现在这样愿意与全世界中小企业合作。大药厂亟需不同的思考方式和研发技能，所以愿意以相对小的投入涉足其他国家的研发资源。西方大学科研院所则受政府缩减开支的影响急需来自企业的科研经费，而且也比以往更注重把自己的科研成果产业化，例如西方很多大学都成立了自己的技术转让办公室。仅2007年，美国大学就向企业转让专利4200件项目，而这个数字还在快速攀升。我国企业应该抓住这个机会，积极和海外药厂、大学建立合作关系，实现共赢的目的。
4.结语
新药创制包含了科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维度科学技术活动，收益和风险同在。
在着手启动项目时，我们应在“做什么”和“怎样做”有深刻的分析，大的方面，市场分析、资金投入、风险评估、团队组建;具体实施上，在时间、费用、质量等制约因素的范畴内，将候选药物的药效强度、选择性、药代、安全性和生物药剂学性质调整到最佳配置状态，以期将临床效果的风险降低到最低水平。在本文完稿时，DDT杂志发表了一篇有关药物研发的评述，对新药创制的内涵作了深入的阐述。
新药研发属技术创新范畴，应以企业为核心，作为巨大而错综复杂的产业，对大型经济的持续发展十分重要，其回报也相当可观，这是我国企业升级转型的最佳选择之一。世界新药研发正处于萎缩期，但这只是新药周期性本质的一个表现，不能做为我们延迟新药研发的借口，因为很多疾病现在还无药可医，潜在市场很大。虽然我国刚刚加入这个行业的世界竞争，但是我们坚信中国独立发现并上市世界级新药甚至首创药物只是一个时间问题。全面深入了解新药的复杂性，理智面对自己的不足，积极寻找我国企业的优势和机会是成功的基础。改革开放30年，我们积累了大量民营资本和科技人才。作为后来者我们没有在任何一个特定的研发模式过度投入，所以不存在为迁就这些过时的模式而被动选择低成功率项目的问题，可以根据市场需求和项目质量选择最科学的切入点。中国外包市场是世界领导者，基本可以解决中国企业研发机构不完整的问题。
事实上，小研发+大外包正在成为一个新型有效的研发模式。由于信息全球化，我们和世界其它任何国家一样可以获取大部分新药研发信息，拉平了很多差距。西方药厂由于受重磅药物模式和以靶标为中心研发体制的牵制，在非口服药物，罕见病药物，跟踪优质先导物，和深度开发已知机理等方面并没有投入很多，因而存在很多机会。由于学术上的偏见，不可逆药物，前药，类药化学空间之外的新药研发也存在不少优质项目。这些领域在科学技术无法解决重磅药物研发成功率之前可能是大部分制药工业，而不仅是我国企业的最佳选择。企业，学术界，政府三方的通力合作也是我们独特的体制优势。我国基础研究的进步为中国发现全新生物靶表提供可能。国际大药厂和科研院所也越来越愿意和新兴国家企业合作以达到共赢。积累新药研发的人才和经验无疑需要一个漫长的过程，有一些先驱企业可能会失败。但是我国作为未来世界的领导者之一必须有制药这样的高端工业，也有义务和责任为人类的健康做出自己的贡献。中国制药界的企业家应励精图治，为中国产品在国际市场的全面高端化履行自己的历史任务。
本文作者：中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，北京100050郭宗儒赵红宇
