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国家973计划首席科学家研发出新型抗癌抗体

放大字体  缩小字体 发布日期:2013-10-21  浏览次数:102

  来自第二军医大学的研究人员成功研发出了一种新型双特异性抗体,证实它可以通过全面阻断ErbB2异源二聚化来克服曲妥珠单抗(trastuzumab)耐药。研究结果发表在9月17日的《癌症研究》(CancerResearch)杂志上。

  论文的通讯作者是第二军医大学肿瘤研究所所长、国家973计划首席科学家郭亚军(YajunGuo)教授。其主要研究方向为抗体制药工程,包括新靶点发现、抗体人源化和新型全人源抗体、细胞工程等。在包括Science、NatureMedicine等学术期刊上发表百余篇论文。曾获得2009年获国家发明专利金奖,2011年获国家技术发明二等奖,2011年获国家科技进步二等奖,2011年获上海市技术发明一等奖等奖励。

  人类表皮生长因子受体2(HER2)属于表皮生长因子受体,是一个由原癌基因ErbB2编码的具有受体络氨酸激酶(RTK)活性的跨膜糖蛋白。曲妥珠单抗(商品名:赫赛汀)是一种抗ErbB2人源化单克隆抗体,能特异性作用于ErbB2高表达的乳腺癌细胞。1998年,曲妥珠单抗获得美国食品及药物管理局(FDA)批准上市,用于治疗ErbB2阳性乳腺癌治疗。尽管曲妥珠单抗对于乳腺癌显示出显著的临床疗效,但大部分患者在经过1年的曲妥珠单抗治疗后,会对其产生耐药性。ErbB2与其他的ErbBs发生异源二聚化触发细胞增殖信号,有可能是导致曲妥珠单抗耐药的一个重要原因。

  帕妥珠单抗(Pertuzumab)是另一种ErbB2特异性人员抗体,其结合到不同于曲妥珠单抗的表位。在这篇文章中,研究人员利用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗制造出了一种双特异性抗ErbB2抗体,将之命名为TPL。TPL保留了两种亲本抗体的全部结合活性,并显示出与常规IgG分子相似的药物代谢动力学特性。出于意外的是,研究人员发现TPL具有优于两种亲本单抗组合的,极好的ErbB2异源二聚化阻断活性,其有可能是通过位阻和/或诱导ErbB2构象变化实现这一效应的。

  进一步的研究数据表明,在曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞系中TPL有力地破坏了ErbB2信号。研究人员还证实在体内外实验中TPL均相比于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合,更为有效地抑制了曲妥珠单抗耐药乳腺癌细胞系的生长。在负瘤裸鼠体内TPL治疗清除了已形成的曲妥珠单抗耐药肿瘤。

  这些研究结果表明,曲妥珠单抗耐药的乳腺肿瘤仍然依赖ErbB2信号,全面阻断ErbB2异源二聚化有可能是一条有效的治疗途径。TPL独特的抗曲妥珠单抗耐药特性则表明了它是一种有前景的临床疗法。

 
关键词: 制药 , 抗体
 
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