在2013年2月11日出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)杂志上，美国纪念斯隆凯特琳医院的William D. Travis博士等人发表了一篇述评文章，对最新版肺癌分类系统进行了探讨。该文部分摘译如下。
根据由国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)及欧洲呼吸学会(ERS)主持完成的2011年新版肺腺癌分类系统，肺癌病理学分类出现了较为显著的变化。该分类系统涵盖了可对临床实践产生影响的诸多模式变化，并可为相关研究带来新的契机。目前，由于组织学分类以及分子检测在特定治疗领域患者分层中的重要性得到了最新认可，因此在肺癌患者个体化医学方面，病理医师的作用愈加重要。与之前由WHO发布的分类系统相比，新版分类系统有如下几项不同。首先，该系统并非由病理医生主要完成，而是由临床医师、放射科医师、分子生物学家以及外科医师共同完成的跨学科成果。其次，对于70%的晚期肺癌患者，一般可根据小活检及细胞学方法进行诊断，对此，新系统予以了认可。因此，根据主要的肺癌诊断方式，该分类系统可分为两个部分：(1)晚期肺癌患者的小活检及细胞学样本，(2)适合手术治疗的早期患者切除样本。该分类系统的要点在于，对于晚期肺癌患者个体化医学，可通过组织学、基因学方法予以确定，此外，对于针对以及分子研究而言，小活检组织的策略化管理至关重要。
以往非小细胞肺癌(NSCLC)被视作一个整体，而未对更具体的组织学分类予以重视(如腺癌、鳞状细胞癌)。而最近这种现象有所改变。首先，几乎仅在肺腺癌中发现了EGFR突变及ALK重排现象。此外，通过吉西他滨治疗，鳞状细胞癌患者取得了较好的结果。最后，鉴于经贝伐单抗治疗后的鳞状细胞癌患者中发现，其与致命性出血存在关联；因此，该组织类型的肺癌患者为该药禁忌对象。目前，在病理医师对之前仅划分为NSCLC的肿瘤进行组织学细化分类时，此类进展不可或缺。
病理医师在肺癌患者个体化医学中的作用举足轻重。而治疗决策又对肺癌的组织学类型(鳞状细胞v腺癌)及分子特征(如EGFR 突变及ALK重排)极其依赖。尽管在鉴别肺腺癌有效分子靶点中取得了较大进展，但直至最近，才鉴别出鳞状细胞癌的潜在靶点，包括FGFR1扩展及DDR2突变，二者可令相应患者分别产生对FEFR抑制及达沙替尼的敏感性。对于通常根据小活检及细胞学方式进行诊断的晚期肺癌患者，进行分子检测尤为必要。此类患者对分子检测的需求已令病理医生分析相关样本的方式发生了极大变化。
IASLC/ATS/ERS分类系统中的一个重要新建议是，在针对肺癌小活检及细胞样本病理诊断时，应建立起标准化的规范及术语。除相应规范及术语之外，病理医师在肿瘤分类及样本管理方面面临两项模式转变。第一项是，需要通过免疫组化方式，对之前诊断为NSCLC-NOS的肿瘤进行进一步分类。第二项主要转变是，晚期患者的诊断及治疗需要整个跨学科团队的介入，以形成相应的组织样本策略管理体系，通过团队中各成员间的交流，病理医师不仅可以做出诊断，而且可以对组织样本尽可能地予以保存，以供分子检测之用。
在提出肺腺癌小活检及细胞方面相应的规范及术语建议时，IASLC/ATS/ERS委员会还需对其他主要肺癌组织类型的相关术语及规范标准提出建议，这是因为，此类规范标准并非现行WHO分类系统的组成部分。对于传统形态特征的肿瘤，诊断术语“腺癌”及“鳞状细胞癌”仍可使用。假若某小活检或细胞样本中，NSCLC并不具有明确的腺或鳞状形态，即可归类为NSCLC-NOS。对具有此类形态的肿瘤，应通过特殊染色检查予以研究，以进一步对其分类。建议通过单一的腺癌标记物(如甲状腺转录因子-1 [TTF-1] 或napsin-A)、单一的鳞状细胞癌标记物(如p40 或p63)，以及/或粘蛋白染色。腺癌标记物或粘蛋白呈阳性的肿瘤，可归类为倾向于腺癌的NSCLC。鳞状细胞癌标记物呈阳性而腺癌标记物呈阴性的肿瘤，可归类为倾向于鳞状细胞癌的NSCLC。细胞学方法是一种有力的诊断工具，可以对多数病例的NSCLC亚型进行准确归类。对于经特殊染色后仍无法进行分类的肿瘤，仍归为NSCLC-NOS。此外，还有针对其他肿瘤类型的术语及规范标准，根据小活检及细胞学方法，可做出如肉瘤样癌、腺鳞癌、以及大细胞神经内分泌癌等诊断结果。该文认为，应将新版术语及规范标准纳入到日常患者治疗、数据收集及临床试验报告之中。例如，为了将腺癌与NSCLC-NOS病例与鳞状细胞癌进行对照，某些临床报告中使用了“非鳞状细胞癌”这一术语，但病理医师在填写诊断报告时，不应再使用该术语。适于进行EGFR突变及ALK重排检测的肿瘤类型包括，诊断为腺癌、倾向于腺癌的NSCLC或NSCLC-NOS。不久之后，可望获得针对鳞状细胞癌分子变化特征的充分证据，也从而出现相关的检测推荐。对于诊断为鳞状细胞癌或倾向于鳞状细胞癌的NSCLC肿瘤，则适于接受鳞状细胞癌相关治疗靶点的分子标记物检测。有鉴于存在分子检测的需求，各机构需建立起针对小活检及细胞样本获取及处理的相关跨学科对策，这样，诊断及分子研究都可获得足够的研究材料。
与WHO 2004年版分类系统相比，新版本在手术切除样本方面也出现了几项重要变动。例如，最明显的变动是停用了“细支气管肺泡癌”这一术语。其次，为了进行定位，新系统建议，原位腺癌(AIS)及微浸润腺癌(MIA)这两个概念应针对于无侵犯性，或侵犯中心较小、侵润灶直径≤0.5 cm的孤立性(≤3 cm) 贴壁类型腺癌。第三，停止使用“混合型”这一术语，浸润性腺癌现已根据其主要亚型种类予以划分。第四，对于之前划分为混合型的非黏液型肿瘤，其中主要亚型包括之前所用的黏液型BAC，建议使用“贴壁为主型腺癌”这一术语。第五，引入了“微乳头状腺癌”这一概念作为一种主要的组织学亚型，这是由于多项研究表明，此类肿瘤患者预后较差。第六，之前划分为黏液型BAC 的肿瘤，现被重新划分至黏液型AIS或MIA或浸润性黏液腺癌；其原因是，此类肿瘤存在较高比例的KRAS突变，常缺乏TTF-1 表达，计算机断层扫描(CT)常见合并结节及空气支气管征，常存在多结节分布及多叶性分布。最后，不再将透明细胞及印戒细胞腺癌作为主要亚型，其原因是，二者为细胞学变化，而多种组织学类型的腺癌都会出现；尽管如此，现在一旦存在此类特征，即便其数量再少，也应记录在案。由于AIS及MIA较为罕见，在肺腺癌手术切除样本中，明显的浸润性腺癌所占比重大于70%至90%。此类肿瘤典型由多种不同的复杂组织学类型混合组成。经过综合的组织学分型后，现已根据其主体构成，对主要的浸润性腺癌亚型进行了划分。然而，仍需进行进一步的努力，以对较为棘手的问题，如贴壁型vs腺泡型，或乳头状及微乳头状vs乳头型等进行区分。贴壁为主型腺癌还包括，沿肺泡壁表面生长的Clare细胞增生情况，它与形态学角度对AIS和MIA部分的定义类似。浸润性腺癌的最大病灶直径大于5mm。“贴壁生长型腺癌”相当于之前某些称为“具有细支气管肺泡癌特征的腺癌”。以腺泡型为主的腺癌，其大部分组成部分是圆形或椭圆形腺体，中央管腔则由肿瘤细胞包被。以乳头状为主的腺癌，其大部分组成部分为沿中央纤维血管轴心生长的腺细胞。以微乳头状为主的腺癌，癌细胞生长于细胞簇(无纤维血管轴心)。伴随黏液生成的实体为主型腺癌，其大部分组成部分为多边形肿瘤细胞，形成了片层结构，但并无透明腺泡、乳头状、微乳头状或贴壁状生长。
多项研究表明，根据主要亚型对早期浸润性腺癌进行分型具有预后价值，贴壁为主型肿瘤预后良好，微乳头为主型及实体为主型肿瘤预后不佳，腺泡型为主型及乳头为主型腺癌预后介于其间。这种不同亚型的预后影响可有助于临床试验设计中早期患者的分层，从而根据组织学结果确定应接受辅助治疗的患者。有限度切除的临床试验也应根据此类组织/预后亚型对患者进行分层，这是因为，与贴壁生长为主肿瘤相比，微乳头及/或实体亚型患者可能更适于接受全肺叶切除。此外，诸多研究表明，在临床、影像学、病理学及基因方面，之前划分的非黏液型BAC相有着较大不同点。浸润性黏液腺癌的细胞形态为杯状或柱状，胞浆粘液丰富。浸润性黏液腺癌存在多中心、多叶性及双侧肺侵犯倾向。可在如胰腺及卵巢等部位见到与转移性黏液型腺癌相同的形态结构。因此，应通过临床及影像学相联系，排除此类部位原发性肿瘤的可能。肺腺癌尚无特定的组织-分子关联，这与肉瘤及淋巴瘤相反。浸润性黏液型腺癌中常见的KRAS突变及少见的EGFR突变，则为最强的组织分子间关联。
2011版 IASLC/ATS/ERS腺癌分类系统对TNM分期的影响有几种途径。首先，该系统可有助于对多种肺腺癌组织学特征进行对比，以确定其是否出现肺内转移或是单独的原发病灶。其次，如乳腺癌分期一样，在测量存在贴壁生长组分的肺腺癌瘤体大小时，为确定瘤体大小T因素，测量浸润大小而非整体大小可能更具临床意义。可能在下一版TNM分期系统中，AIS应视为Tis(腺癌),MIA 应视为Tmi(腺癌)。
New Pathologic Classification of Lung Cancer: Relevance for Clinical Practice and Clinical Trials
William D. Travis?,Elisabeth Brambilla andGregory J. Riely
We summarize significant changes in pathologic classification of lung cancer resulting from the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society (IASLC/ATS/ERS) lung adenocarcinoma classification. The classification was developed by an international core panel of experts representing IASLC, ATS, and ERS with oncologists/pulmonologists, pathologists, radiologists, molecular biologists, and thoracic surgeons. Because 70% of patients with lung cancer present with advanced stages, a new approach to small biopsies and cytology with specific terminology and criteria focused on the need for distinguishing squamous cell carcinoma from adenocarcinoma and on molecular testing for EGFR mutations and ALK rearrangement. Tumors previously classified as non–small-cell carcinoma, not otherwise specified, because of the lack of clear squamous or adenocarcinoma morphology should be classified further by using a limited immunohistochemical workup to preserve tissue for molecular testing. The terms “bronchioloalveolar carcinoma” and “mixed subtype adenocarcinoma” have been discontinued. For resected adenocarcinomas, new concepts of adenocarcinoma in situ and minimally invasive adenocarcinoma define patients who, if they undergo complete resection, will have 100% disease-free survival. Invasive adenocarcinomas are now classified by predominant pattern after using comprehensive histologic subtyping with lepidic, acinar, papillary, and solid patterns; micropapillary is added as a new histologic subtype with poor prognosis. Former mucinous bronchioloalveolar carcinomas are now called “invasive mucinous adenocarcinoma.” Because the lung cancer field is now rapidly evolving with new advances occurring on a frequent basis, particularly in the molecular arena, this classification provides a much needed standard for pathologic diagnosis not only for patient care but also for clinical trials and TNM classification.
