过去十年，ADC迎来了发展迅猛的黄金时代，“万物皆可偶联”也被业内尝试的不亦乐乎。同时，基因治疗、基因药物，也正在高光产出，如国谈中的天价药-诺西那生钠。
基于此，很多研究聚焦到“ADC+小核酸”的AOC，以期综合二者的优点，实现二次进化。
01
AOC是怎样的偶联？
AOC，是抗体-寡核苷酸偶联物的简称，结构与ADC相似，主要由三部分构成：即“载体（抗体）、连接子、小核酸”。AOC通过连接子和偶联技术将抗体和小核酸有效结合在一起，针对抗体靶向的靶标细胞和寡核苷酸特异性沉默的目标基因实现联合靶向治疗，同时解决小核酸药物现有的靶向和递送难题。
图1 AOC药物结构特征举例
图片来源：https://www.dyne-tx.com/our-forcetm-platform/
有文献总结，成功获得目标AOC药物关键在于以下几方面：有效载荷的效力、连接子的稳定性、偶联抗体和有效载荷的偶联技术。小核酸类药物当前已有数十款品种获批上市，虽然目前已通过结构修饰、递送载体等方式使小核酸药物（尤其是ASO和siRNA）更具成药性，但更有效的修饰、递送仍是产品开发的重点方向，这也是小核酸药物适应症扩展和临床给药等问题的掣肘所在。
AOC药物的开发，就是希望解决小核酸现有的、先天的血清稳定性差、膜通透性低、缺乏组织选择性等问题，并结合抗体更长的半衰期以及良好的靶向递送特性，最终组合成为AOC所特有的高精度选择性以及抗体的靶向递送性，达成共赢。
图2 AOC药物作用机制特征举例
图片来源：
Nucleic Acids Research,2023 1 https://doi.org/10.1093/nar/gkad415
02
AOC各结构组成特点
类似于ADC，AOC药物的开发也是将抗体、连接子、小核酸逐个研究，以期形成最优的组合形式。基于ADC广泛的理论和实践基础，这里重点对小核酸、连接子偶联技术特点进行描述。
小核酸特点
1）决定药效的关键部分。2）可以是单链或双链，如ASO、siRNA。3）核苷酸可经修饰（如2脱氧，2-氟，2-O-甲基，2-O-甲氧基乙基等），以抗代谢、减毒、核内体逃逸。PS：小核酸现有技术相对丰富，已积累大量研究数据，理论和实践相对较丰富。
图3 寡核苷酸治疗药物的化学修饰
图片来源：doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.09.005
连接子特点
1）关系到稳定性、药代、药效、治疗窗口等方面。2）通常包括至少一个共价键，可以是单键比如二硫键或二硫桥。3）连接子与药物连接的方式：主要分为可裂解和不可裂解两种形式。可裂解连接子主要为敏感性的化学键，可以根据身体内环境的特异性（如谷胱甘肽、酸碱性等）或酶浓度不同，促进连接子与药物裂解，主要通过二硫键、多肽的形式连接。不可裂解连接子没有可触发裂解的内置化学键，需要在细胞中将抗体通过蛋白质水解机制变成氨基酸，进而释放带有连接子和氨基酸片段的细胞毒性药物，主要通过硫醚的形式连接。4）连接子与抗体偶联：如ADC，通过选择性偶联将抗体与连接子结合，合成均质的ADC，也是连接子研究的重要方向，主要包括化学方法和酶法对抗体氨基酸和糖类部分修饰。
图4 linker相关的一些化学触发总结
图片来源：Acta Pharmaceutica Sinica B 2021;11（12）:3889e3907
03
全球布局AOC产品的公司
目前，全球AOC药物研发主要分布于几家生物技术公司，且主要集中于国外，这里介绍3家公司Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics。
Avidity Biosciences
据官网介绍，AOC技术是Avidity Biosciences的主要研究方向，旨在综合单抗的特异性、小核酸疗法的精准性，以攻克当前RNA疗法尚无法踏足的适应症领域。
目前，Avidity Biosciences利用其技术平台已可以将RNA靶向肌肉，适应症主要为强直性肌营养不良症1型（DM1，尚无批准的治疗方法）、杜氏肌营养不良症（DMD）和面肩肱肌营养不良症（FSHD）；另，Avidity Biosciences正在积极拓展适应症领域及方向，如心脏病、免疫。
图5 Avidity Biosciences部分管线
图片来源：https://www.aviditybiosciences.com/pipeline/pipeline-overview/
Avidity Biosciences临床在研的3个项目即针对上述的3种肌肉罕见疾病。如del-desiran（AOC1001）是Avidity Biosciences公司利用AOC平台开发的重点产品，其由3部分组成：靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的全长单抗、连接子、靶向DMPK mRNA的siRNA，适应症为强直性肌营养不良I型（DM1）。目前，1/2期临床试验MARINA已完成，正在积极推进高阶临床，即将在成人DM1患者中进行HARBOR试验。另外两款产品AOC1044和AOC1020也在临床积极推进中。
图6 AOC1001相关作用特点及治疗策略
图片来源：https://www.aviditybiosciences.com/pipeline/dm1/
Dyne Therapeutics
据官网介绍，Dyne Therapeutics专注于基因驱动的肌肉领域疾病治疗药物的开发，公司开发的FORCE平台，旨在克服肌肉组织递送的难题，推进现代寡核苷酸治疗。Dyne Therapeutics开发的品种适应症也是聚焦于DM1、DMD和FSHD。
图7 Dyne Therapeutics在研管线
图片来源：https://www.dyne-tx.com/pipeline/
Dyne Therapeutics临床在研管线中，重点适应症同样为DM1和DMD，2款产品分别为DYNE-101（DMPK）和DYNE-251（Exon-51），当前均处于临床1/2期阶段。
以DYNE-101为例，DYNE-101现已进入临床开发，处于全球1/2期ACHIEVE临床试验中，用于DM1患者的治疗。DYNE-101由一个反义寡核苷酸（ASO）与一个片段抗体（Fab）结合组成，该片段抗体结合在肌肉上高表达的转铁蛋白受体1（TfR1），并通过降低细胞核中突变DMPK RNA的水平，阻止或逆转疾病，解决DM1的遗传物质基础。DYNE-101已被EMA和FDA授予孤儿药称号，用于DM1的临床开发。
图8 DYNE-101的药物特征及疾病临床位置
图片来源：Drug Discovery Today d Volume 28,Number 3 d March 2023 REVIEWS
Tallac Therapeutics
据官网介绍，Tallac Therapeutics的重点技术之一同样为将小核酸作为有效载荷的AOC，药物方向为toll样受体激动剂/Toll-like Receptor Agonist Antibody Conjugate（TRAAC）。
从靶点特征即可看出，Tallac Therapeutics的研究领域不同于Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics，而是放到了小核酸药物很难触碰到的肿瘤领域，这在一定程度上是小核酸药物应用的很重要的突破。
图9 Tallac Therapeutics药物管线
图片来源：https://www.tallactherapeutics.com/science/
从上述管线来看，TAC-001无疑为Tallac Therapeutics的重点产品，2024年AACR年会报道该产品的部分内容：研究结果表明，TAC-001与癌症疫苗联合使用，促进了强效和持久的疫苗特异性IgG滴度，恢复了疫苗反应。此外，TAC-001还可以增强疫苗特异性T细胞活化和细胞毒活性。当前，正在开展1/2期临床研究（NCT05399654）。
图10 TRAAC技术药物作用特点
图片来源：https://www.tallactherapeutics.com/science/
04
结语
AOC技术，无论是在小核酸领域，还是在偶联药物技术领域，都是一项前沿技术。敢为人先的药企，往往更受投资者的青睐。目前，AOC技术仍主要集中于国外，国内企业涉猎不多（但已有企业布局及产出阶段性成果），在这一领域的市场机会相对较多。但，AOC的技术门槛和挑战还是显而易见的，从设计到开发，需要全链条的对各个环节进行探索，未知性很高。不过也正因如此，凭借AOC的设计理念和技术门槛，该领域的未来非常值得期待。
