2024年第115届美国癌症研究协会(AACR)年会已于近日在美国圣迭戈举行。作为全球历史悠久的肿瘤研究学术会议之一，AACR年会重点关注肿瘤早期研究和创新进展，汇集众多肿瘤领域的前沿研究成果。
小细胞肺癌(SCLC)是一种低分化的神经内分泌肿瘤，是侵袭性较强的一类肺癌，SCLC的发生进展与Notch信号通路密切相关。Delta样配体3(DLL3)是Notch信号通路的抑制性配体[1]，在Notch信号传导中发挥关键作用。
本次AACR大会上，恒瑞医药报道了一种具有旁观者效应、高DAR(药物与抗体的比率)和良好安全性的新型DLL3-ADC药物HRA00130-C004的研究数据[2]。
研究背景
SCLC是一种侵袭性疾病，除一线治疗外，治疗方案有限[3]。DLL3在SCLC和其他高级别神经内分泌肿瘤的细胞表面高表达，但在正常组织中表达极少[4]。本研究介绍了一种新型DLL3-ADC药物HRA00130-C004，由人源化DLL3单克隆抗体、可裂解连接子和依喜替康衍生物药物组成[5]。
研究结果
1.体外疗效
HRA00130-C004能较好抑制不同DLL3表达水平细胞的增殖。在DLL3阳性细胞和阴性细胞的共培养体系中，HRA00130-C004显示出明显的旁观者杀伤效应。
图1. HRA00130-C004的体外药效
图片来源：恒瑞医药官微
2.体内疗效
在人小细胞肺癌DMS53和H1184模型中，剂量为1.5mg/kg的HRA00130-C004表现出较强的抗肿瘤活性，实验过程中未观察到小鼠体重下降。而且在DMS53模型中，HRA00130-C004表现出明显的剂量效应。
图2. HRA00130-C004的体内药效
图片来源：恒瑞医药官微
3.药物动力学
HRA00130-C004在大鼠和食蟹猴体内具有良好的药代动力学特征和分子完整性。大鼠和食蟹猴对HRA00130-C004的耐受性良好，未发现与毒素相关的不良反应。
图3. HRA00130-C004大鼠和食蟹猴中PK研究
图片来源：恒瑞医药官微
研究结论
HRA00130-C004是一种新型DLL3靶向ADC，具有高渗透性的有效载荷和高DAR，能维持较强体外和体内药效，并拥有良好的安全性。
参考文献：
[1]. J Cell Biol. 2005 Sep 12;170(6):983-92.
[2]. 2024 AACR. Abstract 3146/27 .
[3]. Rev Dis Primers. 2021 Jan 14;7(1):3.
[4]. oncologist 2022 Nov 3;27(11):940-951.
[5]. Cancer Res 2023;83(8_Suppl):Abstract nr LB03.
