PART.01
背景
近日，FDA批准首 个NASH药物Rezdiffra（Resmetirom），前有2020年FDA拒绝批准NASH新药奥贝胆酸的上市申请，NASH上市之路依然坎坷。本文从NASH药物临床开发评价视角，结合药物实例阐述目前开发过程中的现状，困难挑战等。
非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）、NASH合并纤维化、NASH相关肝硬化以及肝细胞癌。
PART.02
临床结局终点是新药评价金标准
临床结局终点是评价药物有效性的金标准，对于NASH的临床结局终点是全因死亡率和肝脏相关死亡率。
对于NASH患者临床结局的发展需要数年时间，特别是未合并肝硬化患者，甚至时间更长，研究显示平均7年肝纤维化进展1期，15%~20%的NASH患者可进展为肝硬化，NASH肝硬化的年发生率为4%。NASH疾病发展缓慢的特点使得在新药开发过程中以临床结局终点带来挑战。因此，FDA、EMA和NMPA均发表相应指南、指导原则等允许使用替代终点。
PART.03
组织学替代终点可作为
NASH新药开发的评价指标
上文提及，对于NASH新药开发允许使用替代终点，但是具体地讲，对于替代终点还是分情况。
NMPA于2019年发布《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则(试行)》提及，对于NASH无肝硬化患者，可以采用组织学为评价终点：
NASH改善，纤维化无恶化；
肝组织纤维化改善1分及以上，同时NASH无恶化；
NASH改善同时肝组织纤维化改善1分及以上。
NASH改善定义为评分至少降低2分，其中气球样变至少降低1分，脂肪变评分不增加。在确证性临床试验阶段，对于无肝硬化的NASH患者，可接受的肝组织学替代终点包括脂肪性肝炎和/或纤维化的改善，推荐：
NASH缓解同时，纤维化无恶化；
肝组织纤维化改善1分及以上，同时NASH无恶化；
NASH缓解同时肝组织纤维化改善1分及以上。NASH缓解定义为评分中炎症评分为0-1分，气球样变评分为0分，脂肪变评分不增加。
对于NASH肝硬化代偿期的患者，如果选择肝组织病理学作为替代终点，应有充分的科学依据，并事先与药品监督管理部门进行沟通。
FDA于2018年12月发布《非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎合并肝纤维化：开发治疗性药物》指南，对于中度或纤维化的NASH(纤维化2期和3期)，组织学改善可以作为替代终点。Ⅲ期临床试验可接受的组织学替代终点为：NASH消退(气球样变消失，小叶内炎症灶的减少或消失)，纤维化不恶化；和/或纤维化好转1期及以上。
2019年6月FDA又发布《代偿性肝硬化非酒精性脂肪性肝炎：开发治疗性药物》指南，对于代偿期NASH相关肝硬化的临床试验，建议使用以临床结局为评价终点，但组织学的改善也是Ⅱ/Ⅲ期临床试验重要评价终点之一，即肝纤维化改善至少1期，NASH无恶化。
PART.04
组织学评价指标与体系
NASH的组织学评价系统主要包括 ：
Brunt系统
美国NASH临床研究网络评分系统（NASH-CRN）
欧洲脂肪肝进展阻断组织学评分系统（Fatty Liver Inhibition of Progression，FLIP-SAF）
1999年Brunt首次以肝脏脂肪变的比例、炎症细胞浸润、肝细胞变性及纤维化分布对成人NASH肝脏病理进行分级,开创了半定量评价NAFLD的先河, 后人亦因此将其命名为Brunt评分系统。
Brunt评分系统明确了肝细胞脂肪变性、气球样变、炎症坏死。然而, Brunt标准仅把NASH活动度分为轻中重三级,不能满足临床试验药物有效性判断的需要。
基于此, 2005年美国NASH临床研究网络病理协会提出NAFLD活动度评分(NAFLD activity score, NASH-CRN),从肝脂肪变、小叶炎症和肝细胞气球样变三个维度分别按程度评分, 将每个维度得分相加算出总得分,评估治疗后整体组织学的变化和疾病进展。
而对于纤维化分期则在Brunt标准基础上将腺泡Ⅲ区窦周纤维化的分级细分为3个程度，至今依然是大部分NAFLD临床试验的评价终点。
临床实践中对于成人NAFLD组织学评价，建议采用FLIP-SAF，包括肝细胞脂肪变、气球样变、小叶内炎症及肝纤维化的有无及其程度，建议根据SAF积分将NAFLD分为单纯性脂肪肝、早期NASH（F0，F1）、显著或进展性纤维化NASH（F2，F3）和NASH肝硬化（F4）。在药物临床试验中，建议采用美国NASH临床研究网络的NASH-CRN评分系统。
PART.05
案例解析
——Rezdiffra（Resmetirom）
Rezdiffra于2024年3月14日获得FDA批准，为FDA批准的首 个NASH新药。Rezdiffra为甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂。适应症为结合饮食运动治疗患有非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）并伴有中度至晚期肝纤维化（F2至F3期纤维化）的成人患者。
因为开发适应症为非肝硬化的NASH患者，所以确证性临床采用组织学替代终点，采用的是NASH-CRN评分系统。
具体的临床试验设计随机、双盲、安慰剂对照的三臂设计，主要终点事件是52周的NASH CRN评分，入组患者标准为伴有F2至F3期纤维化的NASH成人患者，且非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）至少为4分。
52周共评价888名受试者的治疗结果，受试者随机按照1：1：1接受安慰剂（n=294）、80mg Resmetirom（n=296）、100mg Resmetirom（n=298）的治疗。本次批准为加速批准，主要终点事件为脂肪性肝炎和肝纤维化的缓解。
另外，Rezdiffra批准后，以54个月临床结局（全因死亡率、肝移植、其他肝病临床结果（包括织学进展为肝硬化，MELD评分增长（<12 分升至 ≥15 分））为终点的临床试验仍在进行，在于验证确切的临床获益。
